一、细胞色素P450遗传多态性与药物性肝病（论文文献综述）
江伟凡[1]（2020）在《双氯芬酸及其代谢物诱导的急性肝毒性和免疫活化研究》文中提出非甾体抗炎药（Nonsteroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs）经常作为处方药或非处方药使用于疼痛、发热及关节炎症的治疗。由于NSAIDs的广泛使用,与NSAIDs相关的药物诱导性肝损伤（Drug induced liver injury,DILI）越来越受到关注。双氯芬酸（Diclofenac,DCF）是一种临床上广泛使用的苯乙酸类非甾体抗炎药,也是报道较多的会引起特异质药物性肝损伤的典型药物之一,严重时甚至会导致急性肝衰竭和死亡。目前,除了苯醌亚胺-蛋白加合途径和致线粒体功能紊乱等直接毒性外,免疫毒性也被认为是DCF诱导DILI的另一个主要因素。此外,由于DCF在人体内的代谢途径相对丰富,可以被进一步转化为多种具有潜在肝毒性及免疫原性的反应活性代谢产物,DCF介导的DILI可能是由于多种反应活性代谢物共同作用的结果。因此,了解DCF在生物体内的转化及代谢物的肝毒性机制,有利于指导临床合理用药及规避DILI风险。然而,DCF及其反应活性代谢产物诱导的肝毒性机制以及与免疫系统的相关性仍有待进一步研究。本课题采用人拟化TgCYP3A4/hPXR小鼠模拟DCF在人体中的代谢过程,对DCF及其反应活性代谢物的急性肝毒性进行评价,从药物直接毒性、代谢动力学、肝脏转录组学以及体内外免疫活化等角度对DCF及其反应活性代谢物介导的DILI机制进行探索,具体研究内容及结果如下:1)考虑到DCF代谢途径广泛,除非抑制其他所有代谢途径,否则无法评估DCF原型药物或其某一特定代谢产物在体内与DILI的直接关系。基于此,本研究将DCF及其反应活性代谢物4’-羟基双氯芬酸（4’-OH-DCF）、5-羟基-双氯芬酸（5-OH-DCF）以及双氯芬酸酰基葡萄糖醛酸（DCF-G）以腹腔注射的方式分别直接给予TgCYP3A4/hPXR小鼠,并通过血清生化检测及肝脏组织病理检查评估各DCF反应活性代谢物和急性肝损伤的相关性。结果显示,DCF及其反应活性代谢物均可以引起TgCYP3A4/hPXR小鼠发生不同程度的急性肝毒性,主要表现为血清ALT水平显着增加以及肝细胞水肿变性。其中,DCF-G在这三种反应活性代谢物中对肝脏的损伤最为显着。2)为了探究DCF在体内潜在的直接肝毒性机制,本研究利用LC-MS/MS方法评估DCF诱导的急性肝损伤小鼠中肝脏谷胱甘肽（Glutathione,GSH）含量变化,结果发现DCF不是通过GSH耗竭对肝脏细胞产生直接毒性,说明在体内可能存在其他的毒性机制间接参与DCF急性肝损伤的发生。3)为了进一步探讨DCF急性肝损伤敏感性和DCF及其反应活性代谢物代谢分布的相关性,本研究首先建立了一种高选择性的、准确并可靠的DCF及其代谢物LC-MS/MS检测方法。通过LC-MS/MS技术和血清ALT活性检测分别比较TgCYP3A4/hPXR小鼠和野生型BALB/c小鼠中DCF的代谢分布和对DCF致急性肝损伤的敏感性。结果发现相对于野生型BALB/c小鼠,TgCYP3A4/hPXR小鼠对于DCF诱导的急性肝损伤更敏感,且DCF反应活性代谢物在敏感小鼠肝脏中更加富集。这些不仅证实了TgCYP3A4/hPXR小鼠可以作为进一步研究DCF介导DILI机制的理想模型,也表明了DCF反应活性代谢物在肝脏中的富集程度可能直接影响DILI的敏感性。另外,本研究基于上述通过DCF及其代谢物直接给药建立的急性肝毒性TgCYP3A4/hPXR小鼠模型,对DCF、4’-OH-DCF、5-OH-DCF以及DCF-G直接进入体内后在全血和肝脏中的转化及暴露水平进行了评估。结果显示,DCF-G直接给予小鼠后可以在体内转变为原型药及其他反应活性代谢物,提示DCF-G在体内可能会引起再次伤害;另外,DCF-G在DCF和DCF-G直接给药所诱导的急性毒性肝脏中表现出明显的富集。这些进一步表明DCF诱导的急性肝毒性和DCF-G在肝脏中的富集有关。4)为了进一步探究药物性急性肝损伤机制以及和免疫系统的关联,本研究利用肝脏转录组高通量测序（RNA-seq）技术进一步评估DCF及其反应活性代谢物在急性肝损伤条件下对肝脏转录组的影响,并采用Real-time qPCR技术对RNA-seq结果进行验证。结果显示,DCF及其反应活性代谢物均可不同程度地影响肝脏基因组转录,其中DCF-G的影响最为显着。DCF-G可以诱导大量“免疫系统”和“细胞死亡”相关基因的表达,包括 Cxcl1、Ccl2、C3ar1、C5ar1、Tnfaip3、Fga、Fgb、Fgg 以及 Serpine1 等,而这些基因主要与“TNF信号通路”、“IL-17信号通路”以及“补体和凝血级联途径”等生物学通路有关。DCF-G可通过诱导这些基因及其生物学通路促进肝脏局部炎症反应,促使肝细胞对TNF-α介导细胞凋亡的敏感性增加,以及导致凝血功能障碍等,从而在急性肝损伤进程中起着关键作用。此外,4’-OH-DCF也可以诱导部分“免疫系统”和“细胞死亡”相关基因表达,表现出和“TNF信号通路”以及“IL-17信号通路”一定的相关性。然而,急性肝毒性较弱的5-OH-DCF对这些基因的影响较少。这些结果表明肝脏免疫系统的活化和DCF及其反应活性代谢产物诱导的急性肝毒性有关,特别是DCF-G。5)本研究进一步评估了 DCF及其代谢物在体内外对免疫细胞及因子的活化作用。本研究通过利用小鼠单核巨噬细胞J774A.1和小鼠肝癌细胞系Hepa1c1c7细胞建立了共培养模型,在体外进一步评估DCF及其反应活性代谢物的炎性刺激作用和细胞毒性。体外细胞实验表明DCF在J774A.1细胞和Hepa1c1c7细胞的共培养体系中表现出了一定的“协同”细胞毒性。但是,DCF活性代谢物在体外共培养体系中并没有表现出一致的协同毒性,并且DCF及DCF-G不会直接刺激小鼠单核巨噬细胞J774A.1的炎症反应。这些提示了巨噬细胞在DCF诱导的DILI可能起着部分的作用,而DCF反应活性代谢物产生的急性肝毒性可能是更多因素作用的结果,在体内存在其他的毒性机制介导DILI的发生。另一方面,本研究利用多重细胞因子检测技术对急性肝毒性小鼠血清中免疫相关细胞因子进行了分析,结果表明DCF及其反应活性代谢物可以诱导血清免疫相关因子水平不同程度的增加,其中DCF-G和4’-OH-DCF在急性肝毒性发生早期可以显着诱导IL-12、IL-17和TNF-α血清水平的上调,这些在一定程度上印证了肝脏转录组的结果。本课题通过探索DCF反应活性代谢物致肝毒性机制,包括与免疫系统的相关性,确定了 DCF-G是DCF急性肝损伤的主要贡献者,而这和DCF-G在肝脏中的富集以及对肝脏免疫系统的过度活化相关,主要涉及“TNF信号通路”、“IL-17信号通路”以及“补体和凝血级联途径”等生物学通路。通过确定的代谢产物及免疫活化途径,也可为此类药物肝毒性,尤其是急性肝毒性,提供预测和规避的方向及潜在的干预靶点。这些发现有助于进一步阐明DILI的作用机制,同时为创新药物开发及临床安全性评价提供参考依据。
黄顺民[2]（2018）在《乳腺癌TEC术后辅助化疗方案所致急性药物性肝损伤的风险因素研究》文中研究表明【目的】探索乳腺癌TEC（多西他赛75mg/m2d1+表柔比星50mg/m2d1+环磷酰胺500mg/m2d1,q3w）术后辅助化疗方案所致急性药物性肝损伤（acute drug-induced liver injury,DILI）环境危险因素;研究药物代谢途径、转运途径、免疫应答介导途径以及抗氧化应激途径相关基因的遗传多态性与TEC术后辅助治疗方案所致急性药物性肝损伤的关联性,并筛查易感单核苷酸多态性位点（single nucleotide polymorphisms,SNPs）,为临床有效防治TEC方案所致肝损伤提供参考指导。【方法】1.采用病例-对照研究。收集2013年9月-2017年1月就诊于福建医科大学附属协和医院乳腺外科接受TEC方案辅助化疗的早期乳腺癌患者病历。通过病例查询和电话回访的方式,收集研究对象的暴露信息。采用RUCAM评分系统对肝损伤病例报告进行药物性肝损伤关联性量化评分;分别运用单因素和多因素Logistic回归方法分析乳腺癌TEC方案所致肝损伤危险因素,筛选出具有统计学环境影响因素。2.根据TEC方案的药物代谢、转运、免疫应答介导和抗氧化应激途径,运用生物信息学的方法,筛选出与药物性肝损伤的有关基因包括转运体基因SLCO1B3、ABCB1、ABCC1、ABCC2、ABCG2,I相代谢酶基因CYP2B6、CYP1B1、CYP3A5,II相代谢酶基因GSTP1、NAT2,抗氧化酶基因SOD2以及人类白细胞抗原基因HLA-DRB1、HLA-DQB1、HLA-DRA及其候选SNPs,采用飞行时间质谱法对候选SNPs进行基因分型。运用χ2检验分析Hardy-Weinberg遗传平衡,SNPs基因型及等位基因在病例组和对照组中的分布差异;以相关环境影响因素作为调整矫正因素,采用非条件Logistic回归分析法,分析各基因型SNPs与乳腺癌TEC术后辅助化疗方案所致药物性肝损伤的关联性,筛选出乳腺癌TEC方案肝损伤的遗传易感位点。【结果】1.本次研究满足RUCAM因果关系评估的TEC方案肝损伤病例组为112例,对照组有284例。经单因素非条件Logistic回归分析结果:年龄、绝经是乳腺癌TEC辅助化疗方案所致药物性肝损伤的保护因素,OR（95%CI）分别为0.244（0.1130.527）、0.476（0.2830.799）。经多因素非条件Logistic回归分析结果显示:脂肪肝为TEC方案所致药物性肝损伤的环境危险因素,OR（95%CI）为2.078（1.2173.551）;年龄为药物性肝损伤的保护因素,OR（95%CI）为0.246（0.1000.608）。体质指数BMI、饮酒史、生育、高血压、糖尿病、肝囊肿、慢性胆囊炎、胆囊息肉样病变、胆石症、乙肝病毒携带者、高胆固醇血症、高LDL血症、高甘油三酯血症等因素与TEC辅助化疗方案所致药物性肝损伤无统计学意义相关性。2.SNPs与乳腺癌TEC所致药物性肝损伤的易感性研究结果显示:携带基因型SOD2rs4880AG、ABCG2 rs2331142 TT增加药物性肝损伤发生的风险,OR（95%CI）分别为2.004（1.1623.456）、2.377（1.1165.063）。GSTP1 rs1695AG基因型携带者发生药物性肝损伤的风险是AA基因型携带者的0.537倍（95%CI:0.3130.920）。而CYP1B1 rs1056836,CYP2B6rs3745274,CYP3A5 rs776746,NAT2 rs1041983、rs1799930、rs1799931,SLCO1B3 rs117703648、rs3764006、rs4149117、rs7311358,ABCB1 rs1045642、rs3747802,ABCC1 rs212091、rs2230671、rs246221、rs246240、rs3743527、rs4148350、rs4148380、rs2273697,HLA-DQB1 rs9274407、rs3129859、rs9270986与TEC辅助化疗方案所致药物性肝损伤无统计学意义相关性。【结论】1.乳腺癌TEC术后辅助治疗方案化疗所致药物性肝损伤的主要危险因素有:脂肪肝。主要保护因素有:年龄≥55岁、绝经。未发现饮酒史、生育、高血压、糖尿病、肝囊肿、慢性胆囊炎、胆囊息肉样病变、胆石症、乙肝病毒携带者、高胆固醇血症、高LDL血症、高甘油三酯血症等因素与TEC方案所致药物性肝损伤相关。2.携带SOD2 rs4880AG、ABCG2 rs2331142TT基因型的乳腺癌患者发生化疗所致药物性肝损伤的风险增加,而携带GSTP1 rs1695AG基因型的患者发生肝损伤风险降低。未发现基因SLCO1B3、ABCB1、ABCC1、ABCC2、ABCG2、CYP2B6、CYP1B1、CYP3A5、NAT2、HLA-DRB1、HLA-DQB1、HLA-DRA的单核苷酸多态性位点与TEC方案所致药物性肝损伤具有相关性。
徐琴[3]（2021）在《异烟肼致药物性肝损伤动物模型建立及异烟肼药物性肝损伤、修复中免疫调节机制的相关研究》文中指出目的:1)通过分析新疆近年来导致药物性肝损伤的主要致病药物及临床特征,明确药物性肝损伤的防治目标和未来研究的方向;2)通过构建异烟肼致C57BL/6小鼠药物性肝损伤动物模型,为进一步研究异烟肼诱发药物性肝损伤的发病机制提供研究基础;3)找到早期诊断和防治异烟肼诱发药物性肝损伤发生的分子标志物,及引起相关信号通路改变的关键靶点,为防治异烟肼药物性肝损伤提供理论基础。方法:本研究分为三部分:1)调取新疆医科大学第一附属医院在2012.1-2014.12期间临床诊断为药物性肝损伤患者的病例,筛选出RUCAM评分≥3分的病例进行统计学分析;2)将雄性7周龄C57BL/6小鼠分为两组:异烟肼组、异烟肼+饥饿组,连续处理8周。其中,异烟肼组每日给予异烟肼（100mg/kg）灌胃;饥饿+异烟肼组小鼠每日在给予异烟肼（100mg/kg）前12h及后1h均禁食;小鼠于处理后第0d、3d、1w、2w、3w、4w、5w、6w、7w、8w分别处死,取肝脏组织和血液样本。用全自动生化分析仪检测肝脏生化指标（ALT、AST）;用HE染色和Masson染色法观察肝脏组织病理改变;用透射电镜观察肝细胞的超微结构;用免疫荧光观察由外周血募集至肝组织内的单核巨噬细胞表达情况;3)将雄性7周龄C57BL/6小鼠分为四组:空白对照组、饥饿组、异烟肼组、异烟肼+饥饿组,连续处理6周。其中,饥饿组每日禁食12小时;异烟肼组每日给予异烟肼（100mg/kg）灌胃;饥饿+异烟肼组小鼠每日在给予异烟肼（100mg/kg）前12h及后1h均禁食。小鼠于处理后第3d（急性损伤期）、2w（损伤期）、4w（修复期）、6w（平稳期）分别处死,取肝脏组织和血液样本。用流式细胞仪检测四组小鼠外周血不同时间点T淋巴细胞亚群及外周血树突状细胞CD11c+、CD86+细胞的变化;用CBA法检测四组小鼠外周血促炎因子INF-γ、IL-5、TNF-α、IL-2、IL-6、IL-17A、IL-21,及抑炎因子IL-4、IL-10、IL-13、IL-22随处理时间的变化;用RT-PCR检测四组小鼠肝组织中随处理时间损伤修复相关蛋白HSP70.2、HGF、TGF-β及纤维化相关蛋白α-SMA、collagen I、collagen III基因表达的变化,并采用Western blot检测蛋白的含量。结果:1)临床研究显示,药物性肝损伤的主要临床类型为肝细胞型肝损伤,且三种临床类型肝损伤的严重程度无明显差异,预后也无明显差异;体重、谷氨酰转肽酶与RUCAM评分呈正相关;抗结核药物是引起新疆药物性肝损伤的主要原因,抗结核药物性肝损伤是未来药物性肝损伤防治和研究的主要目标和方向;2)实验动物模型研究结果显示,异烟肼组小鼠各处理时间点间AST、ALT均无明显变化;异烟肼+饥饿组小鼠肝功血清ALT持续升高约4周,于3天时达高峰,1w后逐渐下降,4w以后基本恢复正常。小鼠肝脏组织病理显示:异烟肼组肝组织病理基本正常;但异烟肼+饥饿组肝脏病理损伤于处理第1-2w时最明显表现为中央静脉周围肝细胞水肿伴炎细胞浸润和坏死,其后逐渐好转,于6w后基本恢复正常;3)饥饿+异烟肼组在急性损伤期（3d）外周血CD4+T淋巴细胞百分比高于异烟肼组和饥饿组,CD8+T淋巴细胞百分比低于异烟肼组和饥饿组小鼠;饥饿+异烟肼组、异烟肼组和饥饿组树突状细胞CD11c+、CD86在各处理时间点的变化趋势一致。外周血细胞因子检测结果显示:损伤期（2w）,异烟肼+饥饿组血清IL-5、TNF-α、IL-2、IL-6、IL-17A、IL-4等细胞因子明显高于饥饿组及异烟肼组,差异有统计学意义（P<0.05）;在急性损伤期（3d）,异烟肼+饥饿组血清IL-10、IL-21的浓度,明显高于饥饿组和INH组,差异极显着（P<0.01）。肝组织中细胞因子检测结果显示:IL-22浓度在急性损伤期（3d）时,INH+饥饿组明显高于饥饿组、INH组,差异极显着（P<0.01）。肝组织中相关蛋白m RNA相对表达量结果显示:异烟肼+饥饿组肝组织中HGF和HSP70.2 m RNA相对表达量在损伤期（2w）时最高。肝组织中相关蛋白表达量结果显示:在肝组织中HSP70.2蛋白的表达,在INH+饥饿组中呈逐渐上升的趋势,且于急性损伤期（3d）和平稳期（6w）明显高于INH组和饥饿组小鼠;肝组织中HGF蛋白的表达表现出2个高峰损伤期（2w）和平稳期（6w）;TGF-β随着干预时间的延长逐渐升高。结论:1)抗结核药物是引起新疆药物性肝损伤的主要原因,抗结核药物中各单药诱导肝损伤的临床特征及发病机制研究将是我们未来研究的主要方向。体重、谷氨酰转肽酶与RUCAM评分呈正相关,体重越重、谷氨酰转肽酶越高的患者,RUCAM评分越高,诊断药物性肝损伤的可能性越大;2)通过生理饥饿状态下给予小鼠INH灌胃可以成功建立小鼠INH肝损伤的动物模型,为INH肝损伤的机制研究提供有效的实验技术平台;空腹服用异烟肼,可以提高疗效,但可能会增加药物性肝损伤发生的风险;3)NH+饥饿小鼠早期出现CD4+T淋巴细胞增加将促进炎性细胞因子释放;INH+饥饿小鼠肝损伤、修复过程中,促炎细胞因子与抑炎细胞因子此消彼涨,两者之间相互抗衡最终导致了肝细胞损伤及损伤后修复好转;INH+饥饿小鼠损伤早期外周血IL-5、TNF-α、IL-2、IL-6、IL-17A、IL-21等促炎因子明显升高;INH+饥饿小鼠外周血IL-4、IL-10及肝组织中IL-22早期升高,可能是肝脏损伤后能够好转修复的关键指标;在INH+饥饿小鼠早期肝组织中HGF和HSP70.2m RNA及蛋白表达增加预示着肝细胞损伤后可以自行修复。
葛珍珍[4]（2014）在《大鼠肝脏细胞色素P450酶水平对何首乌肝毒性的影响》文中研究表明目的:考察大鼠肝脏细胞色素P450酶水平对何首乌肝毒性的影响。方法:采用雄性的SD大鼠,200± 10g,随机将大鼠分为六组,分别是:空白对照组（a）、何首乌对照组（b）、CYP1A2抑制对照组（c）、CYP2E1抑制对照组（d）、何首乌+CYP1A2抑制组（e）、何首乌+CYP2E1抑制组（f）;单次灌胃何首乌水提物实验:CYP1A2抑制对照组（c）、何首乌+CYP1A2抑制组（e）组于灌胃何首乌前5d开始腹腔注射CYP1A2抑制剂西咪替丁 50mg/kg BW,CYP2E1抑制对照组（d）、何首乌+CYP2E1抑制组（f）组于灌胃何首乌前2.5h腹腔注射CYP2E1抑制剂反式1,2-二氯乙烯100mg/kg BW,何首乌对照组（b）、何首乌+CYP1A2抑制组（e）、何首乌+CYP2E1抑制组（f）组单次灌胃何首乌水提物40g/kg BW,并于给药后2h、4h、24h、48h和72h眼眶取血;长期反复间隔灌胃何首乌水提物:CYP1A2抑制对照组（c）、何首乌+CYP1A2抑制组（e）组于灌胃何首乌前5d开始腹腔注射CYP1A2抑制剂西咪替丁 50mg/kg BW（连续抑制,间隔,再次抑制,再次间隔,再次抑制）,CYP2E1抑制对照组（d）、何首乌+CYP2E1抑制组（f）组于灌胃何首乌前2.5h腹腔注射CYP2E1抑制剂反式1,2-二氯乙烯100mg/kg BW（连续抑制,间隔,再次抑制,再次间隔,再次抑制）,何首乌对照组（b）、何首乌+CYP1A2抑制组（e）、何首乌+CYP2E1抑制组（f）组灌胃何首乌水提物40g/kg BW,连续1w,间隔2w,再次给药1d,再间隔3w,再次给药3d,每次灌胃何首乌后2h取血测大鼠肝脏转氨酶AST（天门冬氨酸氨基转移酶,谷草转氨酶）和ALT（丙氨酸氨基转移酶,谷丙转氨酶）活性,“cocktail”探针药物法测肝微粒体5种细胞色素P450酶活性,肝脏组织切片并HE染色,分析肝脏病理学切片。结果:单次灌胃何首乌水提物:每日观察、测体重,大鼠会出现怠动、毛色不华等状况,体重在24h之内下降;2h、4h、24h、48h、72h连续取血测定,大鼠肝脏转氨酶ALT和AST在24h之内受到影响,在2h时ALT和AST显着升高,4h、24h分别是AST、ALT显着升高。长期反复间隔灌胃何首乌水提物:连续灌胃1w,ALT和AST显着升高,间隔2w再次给药1d,ALT和AST再次显着升高,再次间隔3w,再次给药3d,ALT和AST再次显着升高;实验结束后检测各组肝微粒体酶活性,结果何首乌对照组的 CYP1A2、CYP2E1、CYP2C9、CYP2D6活性均明显下调,CYP1A2抑制剂对照组的CYP1A2活性明显下调,CYP2E1抑制剂对照组的CYP2E1和CYP2C9活性明显下调,何首乌+CYP1A2组主要表现CYP1A2和CYP2D6活性下调,何首乌+CYP2E1组主要表现CYP2E1和CYP2D6活性下调、及CYP3A4酶活性的上调;各组大鼠的肝脏病理学分析发现,与各对照组相比,CYP1A2或CYP2E1抑制剂预处理加何首乌灌胃处理组有明显肝脏损伤。结论:大鼠肝脏细胞色素P450酶活性水平与何首乌所致肝损伤有关,抑制肝细胞中CYP1A2和CYP2E1的表达可致何首乌相关大鼠急性肝毒性。
胡凯[5]（2013）在《药物性肝病108例临床特点分析》文中指出目的：通过分析药物性肝病患者的特点，深化临床医师对该病的认识，并为进一步研究该病提供依据。方法：从2007年07月～2012年06月时期内在我院治疗的药物性肝病患者中筛选出108例。记录患者的性别、年龄、居住地，既往史、个人史，可疑用药史、发病潜伏期，临床表现、检验检查结果，做回顾性分析。结果：药物性肝病发病人数逐年增多。总体男女性别比为1.00：1.04。89.81%的病例分布在20～70岁年龄范围内,平均49.39士15.82岁。农村地区患者63人，城市地区患者45人。69%的患者发病潜伏期在5～90天的范围内。该病的治疗时间多在21天以内。该病的致病药物涉及各个类别，包括中药、西药、保健滋补药，中药、抗结核药是主要致病药物。该病患者临床症状主要是乏力、纳差、黄疸。分型该病，肝细胞损伤型45例，胆汁淤积型13例，混合型50例。不同临床分型之间致病药物种类存在交叉。该病治疗后，治愈82例，好转9例，未愈15例，死亡2例。重型药物性肝病占4.63%，仅1例好转。性别、年龄因素对该病预后无影响。肝细胞损伤型与混合型该病患者预后好，胆汁淤积型该病患者预后差。比较病因分别是中药和抗结核药的患者，中药组患者平均年龄较低、女性居多，抗结核药组患者男性居多，中药组病例发病潜伏期稍长，两组患者临床分型构成、治疗预后均无差异。结论:药物性肝病发病呈逐年增多趋势。发病人群主要是中老年人。发病潜伏期多在5～90天范围内。主要致病药物是中药和抗结核药。该病临床症状与一般急慢性肝病相似，无特异性，主要是乏力、纳差、黄疸。该病总体预后较好。重症患者预后差，性别、年龄因素对预后无影响，肝细胞损伤型与混合型患者预后好，胆汁淤积型患者预后差。
张盛,熊枝繁[6]（2013）在《药物性肝病的研究进展》文中进行了进一步梳理药物性肝病是药物不良反应中较为严重的一种疾病,随着社会经济的发展,新的药物品种不断问世,药物性肝损害的发生率不断增高。因此充分了解药物性肝病的发病机制、易感性因素以及及时地诊断、治疗非常重要。本文在阅读大量文献的基础上,对药物性肝病的研究进展进行了系统综述,为同类研究提供参考。
颜晓静[7]（2012）在《醋炙降低甘遂肝毒性的机制研究》文中提出甘遂为大戟科大戟属植物甘遂Euphorbia KansuiT.N.Liou ex T.P.Wang的块根,始载于《神农本草经》,列为下品。其味苦,性寒,有毒,具有泻水逐饮、破积通便之功效,用于水肿胀满、胸腹积水、痰饮积聚、气逆咳喘、二便不利等症。临床上广泛用于治疗肝硬化腹水、渗透性胸膜炎、肾炎水肿以及晚期血吸虫病所致的腹水等。但是,甘遂对口腔、胃肠道、眼及皮肤粘膜等具有严重的刺激性,并有致炎、促发肿瘤等毒性,更有文献报道,甘遂对肝功能的损害仅次于关木通,上述毒性严重制约着该药的临床使用。中医传统采用醋炙来降低甘遂的毒性和刺激性,缓和其泻下作用,但对于醋炙降低甘遂毒性作用的物质基础及作用机制,尤其是醋炙降低甘遂肝毒性的物质基础及作用机制,国内外迄今尚未见明确报道。因此本论文对醋炙降低甘遂肝毒性机制进行了较为系统的研究,旨在为进一步揭示醋炙降低甘遂毒性提供依据。论文研究内容主要包括以下几部分:一、文献研究查阅相关古今文献,从肝毒性的作用机理、常见具有肝脏毒性的中药、通过降低中药肝脏毒性的方法等方面对中药肝脏毒性研究进行了较为系统的综述,为本论文制定切实可行的研究方案,确定研究考察指标及研究起点奠定了基础。二、考察了醋炙降低甘遂对人正常肝细胞L-O2的毒性及机制1.研究了甘遂不同炮制品对人正常肝细胞L-O2的增殖抑制作用。采用MTT法测定了细胞相对抑制率,并在倒置显微镜下观察了甘遂生品、清炒品、醋润品和醋炙品作用后细胞形态学的改变。实验结果显示甘遂生品具有较强的肝细胞毒性,醋炙后,毒性降低,甘遂各炮制品降低肝毒性的顺序为甘遂生品>清炒品>醋润品>醋炙品,且毒性降低效应呈一定的剂量相关性,并揭示,甘遂醋炙过程中醋润和加热两个炮制过程能够起到降低甘遂肝毒性的协同作用。2.研究了甘遂不同炮制品对人正常肝细胞L-O2的细胞周期进程和细胞凋亡效应。采用流式细胞术研究甘遂生品、清炒品、醋润品和醋炙品对L-O2细胞周期和细胞凋亡效应的影响。结果表明甘遂生品显着诱导肝细胞凋亡,醋炙后,降低肝细胞凋亡,甘遂各炮制品诱导肝细胞凋亡的顺序为甘遂生品>清炒品>醋润品>醋炙品,且毒性降低效应呈一定的剂量相关性。并揭示,甘遂醋炙过程中醋润和加热两个炮制过程能够起到降低甘遂肝毒性的协同作用。3.研究了醋炙降低甘遂对人正常肝细胞L-O2氧化损伤毒性的机理。结果表明甘遂生品能够导致肝细胞氧化损伤,醋炙后,与生品组比较,肝细胞氧化损伤各项指标均具有显着差异性（P<0.01）,提示,甘遂生品对肝细胞具有明显的氧化损伤,醋炙能够显着降低甘遂致肝细胞氧化损伤的程度。4.研究了醋炙降低甘遂对人正常肝细胞L-O2凋亡的机制。结果显示甘遂生品能够显着增加人正常肝细胞L-O2的细胞核固缩、降低线粒体膜电位、促使细胞色素C（Cyt-c）释放（P<0.01,P<0.05,P<0.01）;且能够显着增加细胞膜通透性（P<0.01）和上调caspase-3的表达;与生品组比较,甘遂醋炙品显着减少人正常肝细胞L-O2的细胞核固缩、增加线粒体膜电位、减少细胞色素C（Cyt-c）的释放（P<0.05）,且能够显着降低细胞膜通透性（P<0.05）和减少上调caspase-3表达的量。提示,甘遂能显着诱导肝细胞线粒体凋亡,醋炙通过降低甘遂诱导肝细胞线粒体凋亡来降低肝毒性。三、考察了醋炙降低甘遂致小鼠的肝毒性及机制1.考察了甘遂醋炙前后乙酸乙酯部位致小鼠的肝毒性。正常小鼠灌胃给予甘遂和醋甘遂不同剂量的乙酸乙酯提取物,结果表明与空白对照组比较,甘遂高、中、低剂量组均能显着增加小鼠血清和肝组织中AST、ALT、LDH的含量和肝/体比值（P<0.01,P<0.001）,并能明显改变肝组织病理形态;醋炙后,各剂量组与生品组比较,显着降低小鼠血清和肝组织中AST、ALT、LDH的含量和肝/体比值（P<0.05,P<0.01,P<0.001）,并能明显改善肝组织病理形态。提示,甘遂生品具有显着的肝毒性,醋炙能显着降低甘遂致小鼠的肝毒性。2.考察了甘遂醋炙前后乙酸乙酯部位致小鼠肝脏氧化损伤毒性的机理。结果表明,与空白对照组比较,甘遂能够显着降低小鼠血清和肝组织中SOD活力和GSH含量（P<.01,P<0.001）、提高MDA含量（P<0.001）,同时显着降低肝组织中Na+-K+-ATP酶和Ca2+-Mg2+-ATP酶活力（P<0.01）;与生品组比较,醋甘遂各剂量组显着提高小鼠血清和肝组织中SOD活力（P<0.001）和GSH含量（P<0.01）,显着降低MDA含量（P<0.001）,显着增加肝组织中 Na+-K+-ATP 酶和 Ca2+-Mg2+-ATP 酶活力（P<0.001）。提示,甘遂生品对小鼠肝脏具有明显的氧化损伤,醋炙能够显着降低甘遂致小鼠肝脏氧化损伤的程度。3.考察了甘遂醋炙前后致小鼠肝细胞的凋亡及其作用机制。结果表明,与空白对照组比较,甘遂能显着升高肝细胞凋亡指数（P<0.01,P<0.001）和促进凋亡因子Caspase-3的表达（P<0.01）,同时降低抑制凋亡因子Bcl-2的表达（P<0.01）,并显着升高肝组织中NF-κB和ICAM-1蛋白表达（P<0.001）;醋甘遂能显着降低肝组织中细胞凋亡指数（P<0.05,P<0.001）和促进凋亡因子Caspase-3的表达（P<0.01）,并显着提高抑制凋亡因子Bcl-2的表达（P<0.05）,显着降低肝组织中NF-κB和ICAM-1蛋白表达（P<0.01,P<0.001）。提示,甘遂可能通过促进细胞异常凋亡和炎症坏死两条通路共同造成小鼠肝损伤,而醋炙可在甘遂所致小鼠细胞异常凋亡和炎症坏死两方面同时发挥降低毒性的作用。四、研究了甘遂毒性二萜类成分EK-O2对人正常肝细胞L-O2的毒性及作用机制1.研究了 EK-02对人正常肝细胞L-O2的毒性作用。采用CCK-8法测定了细胞相对抑制率并计算了半数抑制率IC50,并在倒置显微镜下观察EK-02作用后细胞形态学的改变,实验结果均显示EK-02具有较强的肝细胞毒性（P<0.01）,且呈一定的剂量相关性。2.考察了 EK-02对人正常肝细胞L-O2的细胞周期和凋亡的影响。结果显示,EK-02能显着诱导人正常肝细胞L-O2凋亡（P<0.01）,且呈一定的剂量相关性。3.研究了 EK-02诱导人正常肝细胞L-02凋亡的机制。结果表明,与正常肝细胞组比较,EK-02能显着降低人正常肝L-O2细胞核Hoechst荧光强度、线粒体膜电位荧光强度、细胞色素C荧光强度（P<0.05）和显着增加细胞膜通透性荧光强度（P<0.01）,并能显着上调人正常肝细胞L-O2的caspase-3,8,9 mRNA的表达（P<0.01）;及Bax、AIF、Apaf-1蛋白的表达（P<0.01）,并能显着下调人正常肝细胞L-O2的Bcl-2蛋白的表达（P<0.01）。提示,EK-02能通过线粒体凋亡路径来诱导肝细胞凋亡。4.采用UPLC-Q-TOF-MS分析方法研究了甘遂炮制前后EK-O2的含量变化。结果表明,与甘遂生品组比较,醋炙品中EK-O2含量显着降低,含量变化率为-60.25%。提示,醋炙能显着降低甘遂毒性代表性物质EK-O2的含量,结合前期对甘遂毒性的评价,因此推测,甘遂炮制后肝毒性的降低主要源于以巨大戟烷型二萜类化合物为代表的毒性成分量的降低。
冯晓霞,梁海林,聂苑霞,邢练军[8]（2011）在《药物性肝病发病机制研究进展》文中研究指明随着医药技术的不断进步,越来越多的新药问世,药物性肝病的发病率也逐年增高。本文就药物性肝病发病机制的研究进展做一综述,以期为药物性肝病的预防及治疗提供帮助。
王剑,刘殿武,詹思延[9]（2010）在《药物性肝病发生的机制与易感性》文中研究说明药物性肝病是药物不良反应中较为严重的一种疾病,尤其随着社会经济的发展,新的药物品种不断问世,问题更加突出。本文在阅读大量文献的基础上,对药物性肝病的发病机制和人群易感性进行了系统综述,为同类研究提供参考。
董红筠,宓余强,王敬[10]（2010）在《药物性肝损害的研究现状》文中提出
二、细胞色素P450遗传多态性与药物性肝病（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、细胞色素P450遗传多态性与药物性肝病（论文提纲范文）
（1）双氯芬酸及其代谢物诱导的急性肝毒性和免疫活化研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 英文缩略词表 |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 药物诱导性肝损伤 |
| 1.1.1 药物诱导性肝损伤现状 |
| 1.1.2 DILI的表型及分类 |
| 1.1.3 DILI的影响因素 |
| 1.2 药物代谢及转运和DILI |
| 1.2.1 肝脏和药物代谢及转运 |
| 1.2.2 药物代谢及转运与DILI的关系 |
| 1.3 肝脏免疫系统及DILI的研究概况 |
| 1.3.1 基于免疫反应的DILI有害结局通路 |
| 1.3.2 肝脏的结构及组成 |
| 1.3.3 肝细胞 |
| 1.3.4 肝脏非实质性细胞 |
| 1.3.5 肝脏固有免疫与DILI |
| 1.3.6 适应性免疫与DILI |
| 1.4 DCF诱导的肝毒性研究进展 |
| 1.4.1 非甾体抗炎药和DILI |
| 1.4.2 DCF的代谢途径 |
| 1.4.3 DCF诱导的肝细胞毒性 |
| 1.4.4 DCF诱导的免疫肝毒性 |
| 1.4.5 细胞因子介导的协同毒性 |
| 1.4.6 LPS免疫应激介导的协同毒性 |
| 1.4.7 药物代谢酶及转运体的基因多态性 |
| 1.5 人源化DILI动物模型研究现状 |
| 1.5.1 人肝嵌合体小鼠模型 |
| 1.5.2 人拟化转基因小鼠模型 |
| 1.6 本课题研究目的和意义 |
| 1.7 本课题研究思路及内容 |
| 第二章 DCF及其代谢物诱导人拟化TgCYP3A4/hPXR小鼠急性肝毒性潜能的初步评估 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 实验材料 |
| 2.2.1 主要实验试剂 |
| 2.2.2 主要仪器及设备 |
| 2.2.3 实验动物 |
| 2.2.4 主要相关溶液的配制 |
| 2.3 实验方法 |
| 2.3.1 给药途径及剂量 |
| 2.3.2 动物实验 |
| 2.3.3 小鼠血清样品分离 |
| 2.3.4 血清ALT的检测 |
| 2.3.5 HE染色实验 |
| 2.3.6 肝脏GSH及GSSG的检测 |
| 2.3.7 统计学分析 |
| 2.4 实验结果 |
| 2.4.1 临床观察 |
| 2.4.2 DCF及DCF代谢物对血清ALT的影响 |
| 2.4.3 DCF和DCF代谢物处理后小鼠病理检查结果 |
| 2.4.4 GSH/GSSG在DCF诱导的急性肝损伤中的作用 |
| 2.5 讨论 |
| 2.6 本章小结 |
| 第三章 DCF及其代谢物代谢动力学与排泄特征研究 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 实验材料 |
| 3.2.1 主要实验试剂 |
| 3.2.2 主要实验仪器设备 |
| 3.2.3 实验动物 |
| 3.2.4 主要相关溶液的配制 |
| 3.3 实验方法 |
| 3.3.1 动物给药及样本采集方案 |
| 3.3.2 样本处理及检测 |
| 3.3.3 色谱条件 |
| 3.3.4 质谱条件 |
| 3.3.5 数据处理与统计分析 |
| 3.4 实验结果 |
| 3.4.1 DCF及其代谢物LC-MS/MS检测方法的确定 |
| 3.4.2 不同品系小鼠对DCF急性肝毒性敏感性比较 |
| 3.4.3 DCF在不同品系小鼠中药物代谢动力学比较 |
| 3.4.4 DCF代谢物直接给药后含量分布以及与急性肝毒性相关性分析 |
| 3.4.5 DCF及其代谢产物在TgCYP3A4/hPXR小鼠中的排泄特征 |
| 3.5 讨论 |
| 3.6 本章小结 |
| 第四章 DCF及其代谢物致急性肝毒性的肝脏转录组学研究 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 实验材料 |
| 4.2.1 主要实验试剂 |
| 4.2.2 实验设备仪器 |
| 4.3 实验方法 |
| 4.3.1 动物实验 |
| 4.3.2 肝脏total RNA的提取 |
| 4.3.3 肝脏转录组高通量测序 |
| 4.3.4 RNA逆转录实验 |
| 4.3.5 荧光定量PCR检测 |
| 4.3.6 数据处理及统计学分析 |
| 4.4 实验结果 |
| 4.4.1 肝脏转录组数据的统计分析 |
| 4.4.2 肝脏对DCF及其代谢物的基因组反应 |
| 4.4.3 DCF及其代谢物对肝脏基因生物学过程的影响 |
| 4.4.4 DCF和DCF代谢物诱导性急性肝损伤相关的KEGG通路分析 |
| 4.4.5 DCF和其代谢物诱导性急性肝损伤相关蛋白的互作分析 |
| 4.4.6 实时荧光定量PCR验证 |
| 4.5 讨论 |
| 4.6 本章小结 |
| 第五章 DCF及其代谢物体内外免疫激活相关性研究 |
| 5.1 引言 |
| 5.2 实验材料 |
| 5.2.1 主要实验试剂 |
| 5.2.2 主要仪器设备 |
| 5.2.3 实验细胞系 |
| 5.2.4 主要相关溶液的配制 |
| 5.3 实验方法 |
| 5.3.1 细胞毒性实验 |
| 5.3.2 Caspase-1活性及IL-1β含量检测 |
| 5.3.3 混合细胞培养实验 |
| 5.3.4 血清细胞因子测定 |
| 5.3.5 统计学分析 |
| 5.4 实验结果 |
| 5.4.1 DCF及其代谢物的体外细胞毒性评估 |
| 5.4.2 DCF对J774A.1/Hepa1c1c7共培养细胞的毒性评估 |
| 5.4.3 DCF代谢物处理J774A.1细胞上清对Hepa1c1c7的细胞毒性评估 |
| 5.4.4 DCF及DCF-G对J774A.1细胞的炎性刺激作用 |
| 5.4.5 DCF及其代谢物对血清中免疫相关因子的影响 |
| 5.5 讨论 |
| 5.6 本章小结 |
| 结论与展望 |
| 结论 |
| 创新之处 |
| 展望 |
| 参考文献 |
| 攻读博士学位期间取得的研究成果 |
| 致谢 |
| 附件 |
（2）乳腺癌TEC术后辅助化疗方案所致急性药物性肝损伤的风险因素研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 前言 |
| 第一部分 乳腺癌TEC辅助化疗方案所致急性药物性肝损伤环境影响因素的病例-对照研究 |
| 1.研究对象与方法 |
| 2.结果 |
| 3.讨论 |
| 第二部分 药物代谢、转运、免疫介导、抗氧化应激途径基因多态性与乳腺癌 TEC 方案所致药物性肝损伤的相关性研究 |
| 1.实验材料与方法 |
| 2.结果 |
| 3.讨论 |
| 结论 |
| 不足 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
（3）异烟肼致药物性肝损伤动物模型建立及异烟肼药物性肝损伤、修复中免疫调节机制的相关研究（论文提纲范文）
| 中英文缩略词对照表 |
| 摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 第一部分 122 例药物性肝损伤患者的回顾性分析 |
| 引言 |
| 1 资料与方法 |
| 1.1 一般资料 |
| 1.2 方法 |
| 1.3 统计学分析 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 4 小结 |
| 第二部分 异烟肼药物性肝损伤小鼠模型的建立 |
| 引言 |
| 1 研究材料和方法 |
| 1.1 材料 |
| 1.2 实验方法 |
| 1.3 统计学分析 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 4 小结 |
| 第三部分 异烟肼药物性肝损伤及修复中免疫调节机制的相关研究 |
| 引言 |
| 1 材料与方法 |
| 1.1 材料 |
| 1.2 实验方法 |
| 1.3 统计学分析 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 4 小结 |
| 结论 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 综述 药物性肝损伤的研究进展 |
| 参考文献 |
| 攻读博士学位期间获得的学术成果 |
| 个人简历 |
| 新疆医科大学博士研究生学位论文导师评阅表 |
（4）大鼠肝脏细胞色素P450酶水平对何首乌肝毒性的影响（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 英文缩略词表 |
| 一、文献综述 |
| 1.1 何首乌临床肝毒性 |
| 1.2 何首乌实验肝毒性 |
| 1.3 细胞色素P450酶的作用及其基因多态性 |
| 1.3.1 CYP1A2的基因多态性 |
| 1.3.2 CYP2E1的基因多态性 |
| 1.3.3 CYP2C9的基因多态性 |
| 1.3.4 CYP2D6的基因多态性 |
| 1.3.5 CYP3A4的基因多态性 |
| 1.4 何首乌对大鼠肝脏细胞色素P450酶活性的影响 |
| 1.5 细胞色素P450酶基因多态性及其介导的药物性肝损伤 |
| 1.5.1 CYP1A2基因多态性及其介导的药物性肝损伤 |
| 1.5.2 CYP2E1基因多态性及其介导的药物性肝损伤 |
| 1.5.3 CYP2C9基因多态性及其介导的药物性肝损伤 |
| 1.5.4 CYP2D6基因多态性及其介导的药物性肝损伤 |
| 1.5.5 CYP3A4基因多态性及其介导的药物性肝损伤 |
| 二、前言 |
| 三、CYP1A2和CYP2E1抑制剂预处理后何首乌水提物单次灌胃给药对大鼠血清转氨酶水平的影响 |
| 3.1 材料与方法 |
| 3.1.1 材料 |
| 3.1.2 何首乌水提物的制备 |
| 3.1.3 动物及饲养 |
| 3.1.4 动物分组 |
| 3.1.5 抑制实验 |
| 3.1.6 灌胃实验 |
| 3.1.7 ALT和AST测定 |
| 3.1.8 脏器体重比测定 |
| 3.1.9 统计方法 |
| 3.2 结果 |
| 3.2.1 大鼠一般状况 |
| 3.2.2 ALT和AST测定结果 |
| 3.2.3 脏器体重比测定结果 |
| 3.3 小结 |
| 四、CYP1A2和CYP2E1抑制剂预处理后何首乌水提物长期反复间隔灌胃对大鼠肝毒性作用的考察 |
| 4.1 CYP1A2和CYP2E1抑制剂预处理后何首乌水提物长期反复间隔灌胃对大鼠血清转氨酶水平的影响 |
| 4.1.1 材料与方法 |
| 4.1.2 结果 |
| 4.1.3 小结 |
| 4.2 CYP1A2和CYP2E1抑制剂预处理后何首乌水提物长期反复间隔灌胃对大鼠肝脏细胞色素P450酶活性的影响 |
| 4.2.1 材料与方法 |
| 4.2.2 结果 |
| 4.2.3 小结 |
| 4.3 CYP1A2和CYP2E1抑制剂预处理后何首乌水提物长期反复间隔灌胃对大鼠脏器体重比及肝脏病理切片的影响 |
| 4.3.1 材料与方法 |
| 4.3.2 结果 |
| 4.3.3 小结 |
| 五、讨论 |
| 六、参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（5）药物性肝病108例临床特点分析（论文提纲范文）
| 中英文缩略词对照表 |
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 前言 |
| 内容与方法 |
| 1 研究资料 |
| 1.1 药物性肝病诊断参考标准 |
| 1.2 药物性肝病临床分型标准 |
| 1.3 重症药物性肝病诊断参考标准 |
| 1.4 药物性肝病治疗效果评价标准 |
| 1.5 临床资料 |
| 2 材料与方法 |
| 2.1 仪器与设备 |
| 2.2 研究指标 |
| 2.3 方法 |
| 3 统计学方法 |
| 技术路线图 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 作者简介及读研期间主要科研成果 |
（6）药物性肝病的研究进展（论文提纲范文）
| 1 发病机制 |
| 1.1 肝脏的药物代谢 |
| 1.2 药物性肝损害机制 |
| 1.2.1 中毒性肝损害 |
| 1.2.2 免疫介导性肝损害 |
| 2 药物性肝病发生的易感性因素 |
| 2.1 药物代谢的遗传多态性 |
| 2.2 药酶的诱导和抑制 |
| 2.3 肝脏疾病对药物代谢的影响 |
| 2.4 其他因素 |
| 3 引起药物性肝损害的药物 |
| 4 诊断标准 |
| 5 治疗 |
| 5.1 停用致病药物 |
| 5.2 支持治疗 |
| 5.3 促进体内药物清除 |
| 5.4 护肝退黄 |
| 5.5 特效解毒药 |
| 5.6 人工肝支持治疗及肝移植 |
| 5.7 关于肾上腺皮质激素的应用问题 |
| 6 预后 |
| 7 预防 |
| 8 展望 |
（7）醋炙降低甘遂肝毒性的机制研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 缩略语表 |
| 前言 |
| 第一章 中药肝脏毒性研究进展 |
| 1. 肝脏毒性的机理 |
| 2. 常见具有肝脏毒性的中药 |
| 3. 降低中药肝脏毒性的方法 |
| 4. 讨论 |
| 参考文献 |
| 第二章 醋炙降低甘遂对人正常肝细胞L-O2的毒性及机制研究 |
| 第一节 甘遂不同炮制品对人正常肝细胞L-O2的增殖抑制作用 |
| 1 仪器与材料 |
| 2 实验方法 |
| 3 实验结果与分析 |
| 4 讨论 |
| 参考文献 |
| 第二节 甘遂不同炮制品对人正常肝细胞L-O2的细胞周期进程和细胞凋亡效应的研究 |
| 1 仪器与材料 |
| 2 实验方法 |
| 3 实验结果与分析 |
| 4 讨论 |
| 参考文献 |
| 第三节 醋炙降低甘遂对人正常肝细胞L-O2氧化损伤毒性的机制研究 |
| 1 仪器与材料 |
| 2 实验方法 |
| 3 实验结果与分析 |
| 4 讨论 |
| 参考文献 |
| 第四节 醋炙降低甘遂诱导人正常肝细胞L-O2线粒体凋亡路径的机制研究 |
| 1 仪器与材料 |
| 2 实验方法 |
| 3 实验结果与分析 |
| 4 讨论 |
| 参考文献 |
| 第三章 醋炙降低甘遂乙酸乙酯部位致小鼠肝毒性机制研究 |
| 1 仪器与材料 |
| 2 实验方法 |
| 3 实验结果与分析 |
| 4 讨论 |
| 第四章 甘遂毒性二萜类成分EK-02对人正常肝细胞L-O2的毒性及作用机制研究 |
| 第一节 EK-02对人正常肝细胞L-O2的毒性作用研究 |
| 1 仪器与材料 |
| 2 实验方法 |
| 3 实验结果与分析 |
| 4 讨论 |
| 参考文献 |
| 第二节 EK-02对人正常肝细胞L-O2的细胞周期进程和细胞凋亡效应的研究 |
| 1 仪器与材料 |
| 2 实验方法 |
| 3 实验结果与分析 |
| 4 讨论 |
| 参考文献 |
| 第三节 EK-02诱导人正常肝细胞L-O2的线粒体路径凋亡机制的研究 |
| 1 仪器与材料 |
| 2 实验方法 |
| 3 实验结果与分析 |
| 4 讨论 |
| 参考文献 |
| 第四节 甘遂炮制前后EK-02含量变化研究 |
| 1 仪器与材料 |
| 2 实验方法 |
| 3 实验结果与分析 |
| 4 讨论 |
| 结语 |
| 个人简历 |
| 攻读硕士学位期间发表的学术论文 |
| 致谢 |
（8）药物性肝病发病机制研究进展（论文提纲范文）
| 一、药物及代谢产物的直接作用 |
| (一) 直接损害 |
| (二) 间接损害 |
| 二、免疫介导的肝细胞损伤 |
| 三、其他影响因素 |
| (一) 氧化应激机制 |
| (二) 线粒体失能 |
| (三) 其他机制 |
| 四、小结 |
（9）药物性肝病发生的机制与易感性（论文提纲范文）
| 1 药物性肝病的概念 |
| 2 药物的肝毒性以及药物性肝病的发病机制 |
| 3 药物性肝病发生的易感性因素 |
| 3.1 药物代谢的遗传多态性 |
| 3.2 药酶的诱导和抑制 |
| 3.3 肝脏疾病对药物代谢的影响 |
| 3.4 其他因素 |
| 4 展望 |
四、细胞色素P450遗传多态性与药物性肝病（论文参考文献）
- [1]双氯芬酸及其代谢物诱导的急性肝毒性和免疫活化研究[D]. 江伟凡. 华南理工大学, 2020(05)
- [2]乳腺癌TEC术后辅助化疗方案所致急性药物性肝损伤的风险因素研究[D]. 黄顺民. 福建医科大学, 2018(04)
- [3]异烟肼致药物性肝损伤动物模型建立及异烟肼药物性肝损伤、修复中免疫调节机制的相关研究[D]. 徐琴. 新疆医科大学, 2021(01)
- [4]大鼠肝脏细胞色素P450酶水平对何首乌肝毒性的影响[D]. 葛珍珍. 北京中医药大学, 2014(04)
- [5]药物性肝病108例临床特点分析[D]. 胡凯. 皖南医学院, 2013(11)
- [6]药物性肝病的研究进展[J]. 张盛,熊枝繁. 中国民康医学, 2013(01)
- [7]醋炙降低甘遂肝毒性的机制研究[D]. 颜晓静. 南京中医药大学, 2012
- [8]药物性肝病发病机制研究进展[J]. 冯晓霞,梁海林,聂苑霞,邢练军. 实用肝脏病杂志, 2011(06)
- [9]药物性肝病发生的机制与易感性[J]. 王剑,刘殿武,詹思延. 现代预防医学, 2010(08)
- [10]药物性肝损害的研究现状[J]. 董红筠,宓余强,王敬. 临床荟萃, 2010(04)