一、我国研制的乙型肝炎基因重组疫苗近期免疫效果观察（论文文献综述）
Chinese Preventive Medicine Association;[1]（2021）在《预防接种知情告知专家共识(上)》文中研究表明《中华人民共和国疫苗管理法》和其他相关法律法规对受种者或其监护人的疫苗和预防接种工作知情提出了要求,对预防接种告知方式和内容作出了规定。本共识以该法和《预防接种工作规范》为基础,借鉴国内外经验,阐述了预防接种知情告知的发展和形式,制定了预防接种知情告知理论框架、标准流程和信息、非免疫规划疫苗知情告知原则以及各疫苗知情同意书格式,为疾病控制和预防保健人员在预防接种服务中参考。本部分共识包括总则以及乙型肝炎疫苗、卡介苗、含脊髓灰质炎成分疫苗、含百日咳/白喉/破伤风成分疫苗、含麻疹/风疹/流行性腮腺炎成分疫苗、乙型脑炎疫苗、脑膜炎球菌疫苗、甲型肝炎疫苗预防接种知情告知内容。
中华预防医学会[2]（2021）在《预防接种知情告知专家共识(上)》文中提出《中华人民共和国疫苗管理法》和其他相关法律法规对受种者或其监护人的疫苗和预防接种工作知情提出了要求,对预防接种告知方式和内容作出了规定。本共识以该法和《预防接种工作规范》为基础,借鉴国内外经验,阐述了预防接种知情告知的发展和形式,制定了预防接种知情告知理论框架、标准流程和信息、非免疫规划疫苗知情告知原则以及各疫苗知情同意书格式,为疾病控制和预防保健人员在预防接种服务中参考。本部分共识包括总则以及乙型肝炎疫苗、卡介苗、含脊髓灰质炎成分疫苗、含百日咳/白喉/破伤风成分疫苗、含麻疹/风疹/流行性腮腺炎成分疫苗、乙型脑炎疫苗、脑膜炎球菌疫苗、甲型肝炎疫苗预防接种知情告知内容。
中华预防医学会[3]（2021）在《预防接种知情告知专家共识(上)》文中研究指明《中华人民共和国疫苗管理法》和其他相关法律法规对受种者或其监护人的疫苗和预防接种工作知情提出了要求, 对预防接种告知方式和内容作出了规定。本共识以该法和《预防接种工作规范》为基础, 借鉴国内外经验, 阐述了预防接种知情告知的发展和形式, 制定了预防接种知情告知理论框架、标准流程和信息、非免疫规划疫苗知情告知原则以及各疫苗知情同意书格式, 为疾病控制和预防保健人员在预防接种服务中参考。本部分共识包括总则以及乙型肝炎疫苗、卡介苗、含脊髓灰质炎成分疫苗、含百日咳/白喉/破伤风成分疫苗、含麻疹/风疹/流行性腮腺炎成分疫苗、乙型脑炎疫苗、脑膜炎球菌疫苗、甲型肝炎疫苗预防接种知情告知内容。
Chinese Preventive Medicine Association;[4]（2021）在《预防接种知情告知专家共识(上)》文中进行了进一步梳理《中华人民共和国疫苗管理法》和其他相关法律法规对受种者或其监护人的疫苗和预防接种工作知情提出了要求,对预防接种告知方式和内容作出了规定。本共识以该法和《预防接种工作规范》为基础,借鉴国内外经验,阐述了预防接种知情告知的发展和形式,制定了预防接种知情告知理论框架、标准流程和信息、非免疫规划疫苗知情告知原则以及各疫苗知情同意书格式,为疾病控制和预防保健人员在预防接种服务中参考。本部分共识包括总则以及乙型肝炎疫苗、卡介苗、含脊髓灰质炎成分疫苗、含百日咳/白喉/破伤风成分疫苗、含麻疹/风疹/流行性腮腺炎成分疫苗、乙型脑炎疫苗、脑膜炎球菌疫苗、甲型肝炎疫苗预防接种知情告知内容。
胡胜杰[5]（2020）在《硅胶-层析联用法纯化汉逊酵母HBsAg与疫苗颗粒完整性研究》文中认为乙型肝炎（Hepatitis B）由乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus,HBV）引起,是全球最常见的传染病之一。我国每年因乙肝感染导致死亡的人数约占全球HBV感染相关死亡人数的近50%。接种乙肝疫苗是目前防控乙型肝炎的最重要策略。乙型肝炎表面抗原（HBsAg）是乙肝疫苗的主要活性物质。HBsAg是由多个单体通过二硫键形成的球形病毒样颗粒（virus-like particles,VLPs）,作为一种多聚亚基蛋白,HBsAg稳定性较差,尤其是在纯化过程中,因其易发生解聚或聚集等结构变化而造成活性损失,导致产率下降,对乙肝疫苗大规模生产造成极大的负面效应。保护抗原的完整性是解决这一问题的重要手段之一。基于此,本文使用硅胶进行初步吸附/解吸附实验,发现其可增强抗原颗粒稳定性和完整性;进一步探究不同pH条件下的抗原颗粒稳定性,基于此,对硅胶实验中吸附与解吸附步骤进行优化,得到最佳的纯化方案;再与组合层析联用进一步纯化抗原,采用穿透式离子交换层析,保护抗原结构,提升层析纯化中抗原的活性收率。如下所述:1、在硅胶对抗原颗粒稳定性和完整性分析研究中,对细胞破碎液进行硅胶处理,将洗脱液进行疏水层析纯化,颗粒完整性为85.79%,活性收率是49.73%。传统疏水层析方法的颗粒完整性为64.89%,活性收率为17.74%,两者相比较发现采用硅胶吸附/解吸附与疏水层析联用的纯化方法,颗粒完整性提高20.90%,抗原活性收率提高31.99%;将纯化后得到的抗原颗粒进行稳定性分析,发现经硅胶处理后,稳定性为57.60%,而传统疏水层析纯化抗原的稳定性为34.73%,相比较增加了 22.93%;表明在疏水层析实验前加入硅胶纯化步骤有助于提升抗原颗粒的活性回收率和颗粒完整性,并且保持其稳定性。2、在硅胶吸附/解吸附过程对HBsAg颗粒稳定性和完整性的影响研究中,首先利用单因素实验探究抗原浓度、吸附pH、吸附时间、解吸附pH、解吸附温度五种影响因素对活性收率以及蛋白收率的影响,并用高效液相凝胶过滤色谱（HPSEC）分析不同影响因素对抗原颗粒完整性的影响,结果表明:1 g干硅胶对抗原的有效吸附量为47.85 mg,小体系吸附实验仅需30 min,达到吸附平衡,吸附pH在8左右,活性收率和蛋白收率较高,提高解吸附pH,活性收率和蛋白收率都会逐步上升,在pH10左右最佳,而解吸附温度则是在55℃时,收率最佳。综合以上五种影响因素,HPSEC分析发现中大颗粒占比与活性收率呈现正相关的关系。同时利用静态光散射、荧光光谱和动态光散射等分析手段,从颗粒完整性角度研究抗原颗粒在不同pH条件下的稳定性变化,结果表明在酸性溶液中,pH接近HBsAg等电点时,抗原颗粒间静电斥力减小,颗粒容易聚集;碱性条件下,抗原颗粒内部疏水基团暴露,造成颗粒解聚。综合单因素实验结果以及静态光散射、荧光光谱和动态光散射结果分析,指导硅胶吸附/解吸附纯化HBsAg,建立该过程中关键因素的响应面模型,以活性回收率为响应值时,最佳纯化工艺为吸附pH=7.43,洗脱pH=10.48,洗脱温度55.4℃,此时活性收率最高为39.1%;以纯化倍数为响应值时,吸附pH=7.16,洗脱pH=10.52,洗脱温度55.1℃,此时纯化倍数最高为1.90。3、探究出一条基于硅胶吸附和解吸附的组合层析法纯化HBsAg。初步探究疏水层析和离子交换层析对硅胶解吸附液的纯化效果,发现疏水层析具有载量大、核酸去除率高、产品纯度高特点,因此选择疏水层析作为组合层析第一步。在疏水层析实验中,首先对硅胶解吸附液进行pH和硫酸铵稳定性影响实验,发现硅胶解吸附液在pH7.5和6%硫酸铵条件下,活性保持最佳;并利用静态吸附实验考察丁基硫介质、丁基介质、低密度苯基介质、高密度苯基4种疏水层析介质对硅胶解吸附液的吸附和洗脱能力,发现疏水能力越强,蛋白越不容易洗脱,层析收率越低;利用动态实验对丁基硫疏水介质和丁基疏水介质进行柱实验纯化发现丁基硫疏水层析活性收率为54%,是丁基疏水层析的9倍;但是丁基硫疏水层析得到的洗脱液中,存在不完整组装的HBsAg颗粒,需要利用DEAE离子交换层析去除。在DEAE离子交换层析实验中,发现洗脱式得到的蛋白收率为4%,活性收率为45%,HBsAg收率低;提出穿透式纯化,发现活性收率提高51%,蛋白回收提高33%,最终得到一条硅胶—疏水层析—穿透式离子交换层析纯化HBsAg的路线,实现在提高疫苗收率的同时,去除不完整组装HBsAg颗粒的最终理想效果。纯化路线经初步放大,最终蛋白收率为3.94%,疫苗活性收率为40%,达到电泳纯（SDS-PAGE）和色谱纯（HPSEC）,经透射电镜观察到抗原颗粒粒径为20～40 nm。
刘贺[6]（2020）在《青藏高原藏族人群乙型肝炎病毒全基因组突变分析及时空动力学研究》文中研究指明目的:分析乙型肝炎病毒（HBV）CD重组体的遗传变异情况;探寻藏族人群HBV感染者血清中表面抗原（HBsAg）和抗表面抗原抗体（HBsAb）双阳性发生率及原因;分析HBV/CD重组体的时空动态传播过程和进化遗传学特征（包括基因序列起源、核苷酸替换率和居群动力学等）。方法:利用多阶段随机抽样的方法,在西藏自治区和青海省海南州进行社区藏族人群血清样本采集,西藏七个地市中共收集HBsAg阳性血清样本852例,青海省收集HBsAg 阳性血清样本411例。按照采样地区藏族人群人口分布情况,选取具有代表性的血清样本进行DNA提取,分别对HBV全长和BCP区采用巢式PCR方法进行扩增、测序和拼接,以获得HBV全序列。对获得的全序列进行重组分析,对不同重组型的基线情况、遗传变异、血清型进行比较;对重组体内不同基因型片段进行系统发育分析。以青藏高原藏族人群HBsAg和HBsAb双阳性血清样本做为观察组,并以1:4配比选择年龄、性别、病毒DNA水平和HBeAg状态同质的HBsAg 阳性/HBsAb阴性血清样本作为对照组,对两组间基因序列S区、PreS区氨基酸突变率、缺失和全基因组核苷酸突变位点分布情况进行比较。使用自NCBI中检索、收集的HBV C2亚基因型、D基因型和CD重组体全长序列,合并本研究中获得的185株全长序列,构建数据库。使用BEAST软件包对CD重组体中的D基因型片段和D1-5亚基因型;CD重组体中的C基因型片段和C2亚基因型分别进行系统发生生物地理学分析。同时,对CD1和CD2全长序列单独进行溯祖分析,并使用贝叶斯skyline重建方法推断种群数量的历史变化。结果:共获得185条HBV全长序列,其基因分型主要为CD重组基因型（181/185,97.84%）,包括:132株CD1型,其nt10-799为D基因型,其余部分为C基因型;49株CD2型,其nt10-1499为D基因型,其余部分为C基因型;除CD重组型,还获得了 4株C2亚基因型序列。185株测序样本中,HBeAg阳性组的病毒DNA水平高于HBeAg阴性组（P=0.001）;HBeAg阴性组年龄高于HBeAg阳性组（P=0.006）。CD1和CD2的C基因型区域均与C2亚基因型最为接近;CD重组体的D基因型段（nt10-799）与D4亚基因型最为接近,而CD2型nt800-1499序列在系统发育树中与D1-D3更为接近。CD2型重组体主要分布于与印度接壤的山南地区和日喀则市（P=0）。CD重组体在S区氨基酸aa76、aa120和aa129与D基因型存在差异。HBV/CD重组体的主要血清学型为ayw2型（175/181,96.7%）。与CD1型相比,CD2型存在较多的S207N突变。HBV/CD重组体的T1762/A1764双突变发生率低于C基因型,与D基因型接近。HBV/CD病毒株的 G1896A（11.1%vs 25.6%）和A2189C（11.1%vs 50.0%）突变频率低于 C2基因型,G1613A（8.9%vs 10.3%）突变水平与C2基因型相近。青藏高原1263份HBsAg阳性样本的双阳性率为2.14%（27/1263）。在S蛋白全长、N端,MHR（aa100-169）,“a”决定簇（aa124-147）,茎环结构第一环（aa124-137）,第二环（aa139-147）和C端的氨基酸突变率,双阳性组均显着高于对照组;双阳性组中PreS区缺失显着高于对照组（以上结果中,均为P<0.001）。PreSI和PreS2氨基酸突变率在两组间无显着性差异（P=0.19;P=0.89）。PreC/C区C2002T、A2159G、A2189C、C2198A在两组间的分布均存在显着差异。双阳性组和对照组的核苷酸点突变比较,PreS/S区C3189A和T825C、P区C930A在两组间分布存在显着性差异。其中,PreS区C129T（S155L）仅存在于对照组;PreS区C3189A（D103E）和S区T825C（V224A）突变仅存在于双阳性组。HBVD基因型和CD重组体中的D型区域（nt10-799）可溯祖至271年前（95%HPD 138-477）的亚洲南部,其平均进化速率约为1.26×104（95%HPD 5.92×10-5-1.93×10-4）/位点/年。D4亚基因型是CD1和CD2中最为接近的分支,于1850年左右（95%HPD 1743-1934）进入青藏高原;1911年左右（95%HPD 1845-1971）分化为CD1和CD2内相应片段。CD1型较CD2型出现更早,表明先形成D基因型区段为nt10-799的CD1,后续形成D基因型区段为10-1499的CD2。HBV/CD1和HBV/CD2重组体分别形成三个独立的进化群。HBV/CD1重组体自1980年代开始至2000年,其种群大小保持稳定;HBV/CD2重组体自1997年首次报道以来,其种群大小经过短暂上升之后,随即出现了明显的下降趋势。全球C2亚型片段的传播最先起源于亚洲东部,首先传播到中国西北和亚洲北部,随后东亚分离株又进一步播散到美洲。结论:HBV/CD重组体是高原地区流行的主要基因型。HBeAg阴性组患者体内重组体DNA水平更高,病毒复制速度较快,病情处于进展期。年龄增长是导致HBeAg在感染HBV/CD的藏族人群血清中发生转阴的主要原因。HBV/CD1重组来源为D4和C2亚基因型;HBV/CD2可能经过重组来源为D1-3、D4和C2亚基因型的多次重组。基于各基因型的地理分布,形成CD重组体的主要重组来源可能为中国（C2亚基因型）和印度（D4亚基因型）。与D基因型相比,HBV/CD重组体的主要血清型无明显变化。HBV/CD重组体感染者均在高海拔地区生活,造成这种现象的可能原因是高原居民具有相近的遗传背景特征或长期的高海拔生活导致其具有相同或相似的生活习惯。青藏高原HBV表面抗原阳性人群中HBsAg和HBsAb双阳性的发生率接近大多数不同基因型的既往研究结果。与对照组相比,双阳性组的氨基酸突变率在S区全长及其内的各个区段均显着增加。S区高突并不是血清双阳性病的充分必要条件,并不能完全解释HBsAg/HBsAb共存现象,PreS区的改变可能是导致HBsAg/HBsAb双阳性的因素之一。S区T825C（V224A）、PreS区C3189A（D103E）仅存在于双阳性组中,这些氨基酸变异导致蛋白结构发生变化,可能是双阳性发生的重要条件。HBVD基因型最可能的起源地是南亚地区。D基因型原型株在18世纪中叶逐步从印度传播到中亚进而传播到欧洲、地中海地区和非洲。在此过程中,19世纪中叶先后分化出D1、D3和D2亚基因型。同时19世纪中叶自印度向东北方向传播,逐步形成D4亚基因型并在1910年左右进入青藏高原及周边地区与C2型发生重组,这与英军两次入侵西藏时间相吻合。欧洲主要HBV D亚型的传播可追溯到二十世纪早期,包括第一次世界大战特别是第二次世界大战在内的一段时期。此过程可能与战争中产生的创伤、输血和疫苗注射,以及有组织的大规模人口迁移导致HBV的快速传播和演化有关。C2基因型向美洲等地的播散则与亚洲在二十世纪八九十年代的欧美移民潮有关,随着大量东亚地区亚裔人口向欧美等发达国家移民导致C2亚基因型的世界范围传播。
王凯航[7]（2019）在《一种内毒素合成途径抑制的整合表达型大肠杆菌菌株的构建及应用》文中指出疫苗在预防和治疗多种人类疾病中发挥着重要的作用。大肠杆菌具有生长快速、培养简单、遗传背景清楚等特点,已被广泛地应用于重组蛋白的表达和生产,但被应用于基因工程疫苗的研发和生产直至近年来才取得突破。目前,大肠杆菌表达系统应用于重组蛋白的表达仍存在一些问题,例如蛋白产物中存在内毒素污染、质粒载体具有不稳定性以及药用重组蛋白生产过程中的抗生素添加问题等。这些不利因素将对重组蛋白的性质、产量、纯化工艺以及使用的安全性带来一定影响。为了解决这些问题,本研究首先从参与大肠杆菌ER2566菌株脂多糖合成途径的关键基因入手并对其进行改造,构建了一种低内毒素水平的菌株,并利用该菌株进行乙肝疫苗候选抗原分子的大规模生产。结果表明与ER2566菌株相比,改造菌株保持了原有的重组蛋白表达能力且获得的重组蛋白具有良好的理化性质,改造菌株表达产物中的内毒素具有起始含量更低（约两个数量级）、经过相同纯化工艺更易去除等特点。我们进一步探索了这些基因位点用于异源基因整合表达的可行性。构建了一种低内毒素水平的整合表达型菌株,并用于HPV疫苗候选抗原分子的表达研究。结果表明基于脂多糖合成途径基因位点构建的整合表达型菌株与基于质粒载体进行表达的原始菌株ER2566相比具有更优良的性质,具体表现为:在无抗生素添加的高密度发酵条件下,3-5拷贝整合表达型菌株中的重组蛋白总体表达量更高且具有更低的内毒素水平。此外,两种表达方式获得的重组蛋白之间具有相似的理化性质。这些结果说明了参与脂多糖合成途径的基因位点可以用于重组蛋白的整合表达。总而言之,本论文中构建的大肠杆菌菌株将为包括基因工程疫苗在内的重组蛋白类药物的研发和生产提供一种新的表达方式。
何鹏,胡忠玉,赵铠[8]（2015）在《我国乙型肝炎疫苗质量现况与免疫策略》文中指出乙型肝炎（乙肝）病毒（hepatitis B virus,HBV）感染是目前最为严重的公共卫生问题之一。世界卫生组织（World Health Organization,WHO）估计全世界目前约有20亿人感染HBV,其中2.4亿以上为慢性感染,每年新增HBV感染约500万例,每年有超过78万人死于急性或慢性乙肝[1-2]。中国是HBV感染的中高流行区,近年来已经通过乙肝疫苗的广泛接种有效地控制了HBV的传播,2006年全国乙肝血清流行病学调查结果显示:159岁人群乙肝表面抗原
杨北方[9]（2013）在《湖北省人群乙型病毒性肝炎血清流行病学特征及乙肝疫苗效果分析》文中研究说明目的：1、分析湖北省2004～2012年的乙肝报告发病趋势和流行特征；2、掌握湖北省2011年不同年龄、性别、地区人群乙肝血清指标流行率、流行病学分布特征；3、明确乙肝血清标志物组合模式的种类和构成,以及青少年和成人乙肝病毒感染的相关影响因素；4、掌握湖北省人群乙肝疫苗接种情况,得到乙肝疫苗接种率、全程接种率和首针及时接种率等指标,并对乙肝疫苗免疫效果进行初步评价,为制定乙肝有效防控措施及评价实施效果提供科学依据。方法：1、应用描述流行病学方法,分析2004年～2012年湖北省报告乙肝发病数和发病率情况。2、样本量计算和抽样方法：按照1992年我国在新生儿中开展HepB接种,以及于2002年将HepB纳入儿童免疫规划管理来划分调查人群年龄为：1～8岁（2003年～2010年间出生）、9～19岁（1992～2002年间出生）以及20～59岁（1952年～1991年间出生）,并根据2006年调查结果进行样本量计算。采用分层多阶段抽样方法,在湖北省范围内按照城市和农村、长江以南以北地区进行分层抽取县（市、区）,在每个县（市、区）随机抽取1～3个街道（乡镇）,从中抽取2～4个社区居委会（行政村）作为调查现场。3、现场调查和实验室检测方法：采用入户调查方法,根据统一的调查表收集调查对象的人口学特征、乙肝患病史、乙肝病毒暴露史和乙肝疫苗免疫史等内容。同时采集调查对象的血液标本,并用酶联免疫法（Enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA）检测乙肝病毒表面抗原（Hepatitis B surface Antigen, HBsAg）、乙肝病毒表面抗体（Hepatitis B surface Antibody, HBsAb）、乙肝病毒核心抗体（Hepatitis B core Antibody, HBcAb）,对乙肝病毒表面抗原阳性者才检测乙肝病毒e抗原（Hepatitis B e Antigen, HBeAg）和乙肝病毒e抗体（Hepatitis B e Antibody, HBeAb）。4、数据录入和统计分析方法：调查数据资料录入Epidata3.1,采用抽样权重对不同地区、不同人群的HBsAg、HBsAb、HBcAb、HBV流行率和HBV易感率进行估计,然后比较95%置信区间确定是否有统计学上差异；计算人群乙肝血清学感染组合模式；设立病例和对照组,用单因素和多因素非条件logistic回归分析方法,筛选出HBV感染危险因素。用SAS9.0和SPSS18.0进行统计分析和处理。结果：1、乙肝报告发病趋势：湖北省2004-2012年湖北省共报告乙肝发病591076例,其中男性386245例（65.35%）,女性204831例（34.65%）,总年均发病率为114.29/10万,男性发病率（144.54/10万）高于女性（81.96/10万）,女性发病平均年龄高于男性,发病率图形呈中间平滑的“M”形状,不同地区间发病情况存在差异。2、乙肝血清学流行现状和特征：从全省13个县（市、区）共抽取1～59岁人群9955人,其中1～8岁2443人,9～19岁2592人,20～59岁4920人。HBsAg流行率为6.79%（95%CI=4.32%～9.26%）,20～59岁人群HBsAg流行率（8.29%）明显高于1～8岁（0.34%）和9～19岁（3.41%）人群,两两之间差异均有统计学意义（P<0.001）。男性高于女性,差异有统计学意义（χ2=5.79,P=0.0161）；城市男、女性HBsAg流行率分别为7.09%、2.99%,差异有统计学意义（χ2=5.54,P=0.0185）。20～59岁男、女性HBsAg流行率差异有统计学意义（χ2=8.75,P=0.0031）。全省1-59岁人群HBsAb流行率为61.24%（95%CI=53.25%～69.23%）,9～19岁人群HBsAb流行率（67.87%）明显高于1～8岁（58.90%）和20～59岁（60.09%）人群,9～19岁年龄组与其他两组的差异均有统计学意义（P<0.001）。男女之间差异有统计学意义（χ2=34.14,P<0.001）：东、中、西部两两之间差异均有统计学意义（P<0.001）。湖北省1～59岁人群HBV流行率是22.56%（95%CI=15.94%～29.19%）,1-8岁人群HBV流行率为2.34%,明显低于20～59岁（26.37%）和9～19岁（16.05%）人群,各年龄组两两比较差异均有统计学意义（P<0.001）。湖北省1～59岁人群中HBV易感率是28.64%（95%CI=21.03%～36.26%）,其中1～8岁人群HBV易感率为39.38%,明显高于9～19岁（27.73%）和20～59岁（27.56%）人群,差异均有统计学意义（P<0.001）。农村高于城市,不同地区间存在差异。3、乙肝血清学标志物检出模式：共检出16种乙肝血清学指标分布组合模式。HBsAb单阳性模式检出率最高,占49.69%,血清学五项指标全阴模式次之,占32.20%；HBsAb和HBcAb同时感染模式居第三位,占9.02%；前三者相加为90.91%。不同的年龄、不同的HepB免疫史人群的HBV血清学组合模式基本相同。20～49岁的育龄期妇女总共检测出13种感染组合模式,其中第1种模式为38.91%,所占比例最高；其次为第2种,占32.05%；第3种模式则占15.68%,以上3种模式合计占所调查育龄期妇女的86.65%。4、青少年和成人感染乙肝病毒的影响因素分析：根据本次调查,9～59岁人群HBV感染的主要影响因素根据OR值大小排序为：结婚时限长（>10年）、长期一起生活的人HBsAg阳性、有输血史、职业为农民、年龄>30岁、有针灸史,其OR值分别为2.31,1.80,1.71,1.25,1.21,乙肝疫苗接种史为保护因素,其OR值为0.46。5、人群乙肝疫苗接种情况：湖北省1～19岁人群HepB全程接种率是88.88%（95%CI=88.01%-89.75%）,1～8岁人群HepB全程接种率是96.19%,显着高于9～19岁（81.98%）,差异有统计学意义（χ2=254.92,P<0.0001）；年龄越大,HepB首针及时接种率（HepB1）和HepB全程接种率越低。全省1～19岁人群首针及时接种率为73.47%（95%CI=72.25%～74.69%）；1～8岁组HepB1及时接种率（85.84%）显着高于9～19岁年龄组（61.81%）,差异有统计学意义（χ2=365.99,P<0.001）；在家出生者的接种率、全程接种率和HepB1及时接种率均显着低于在乡镇卫生院及以上医疗机构出生者（P<0.001）。结论：湖北省已从乙肝高流行区降为现在的中度流行区,儿童HBV流行强度显着低于青少年和成人,与1992年全国的流调相比,湖北省的HBV流行强度已经减弱,儿童时期的流行高峰也已消失；特别是8岁以内儿童的HBsAb抗体水平明显提高,湖北省实施新生儿HepB接种,保护易感者为主的乙肝防控策略取得了显着成效,实现了《2006-2010年全国乙型病毒性肝炎防治规划》中提出的将全人群HBsAg携带率控制在7%以下和5岁以下儿童HBsAg携带率控制在1%以下的目标。尽管乙肝流行强度减弱,但不同年龄、性别、地区间的流行差异依然存在,并且目前湖北省人群中有大量的乙肝易感人群,应进一步加强乙肝预防控制工作。创新点：首次对乙肝疫苗使用20年后湖北省的乙肝血清流行病学特征开展大范围的大样本的研究,具有明显的社会效益。严谨的设计实施要求,较系统全面的研究内容,科学的分析方法,详细的研究结果,为湖北省的乙肝防控工作提供了科学依据。
闫红静[10]（2013）在《乙型肝炎疫苗远期免疫效果研究及慢性感染后HBeAg血清学转换》文中研究说明目的1综合抗体衰减、免疫记忆以及保护感染等指标综合评价乙型肝炎疫苗的远期免疫效果。2观察自然无干预状态下,HBsAg/HBeAg双阳性的病毒携带者HBeAg年血清转换率。3应用meta分析估算有/无抗病毒治疗情况下,慢性乙肝患者HBeAg血清转换率。方法1乙型肝炎疫苗的远期免疫效果研究（1）对上海市南市区（现为黄浦区）1986年出生并全程及时接种乙肝疫苗的新生儿进行纵向队列研究,定期进行血清学随访,检测HBsAg.抗-HBs和抗-HBc,观察抗体衰减与保护感染效果。（2）在乙肝疫苗免疫效果观察的河北省正定县监测点采集1986年出生的全程接种乙肝血源性疫苗人群的全血样本,同时进行疫苗加强与病毒性肝炎病史调查。采用美国雅培Architect i2000SR系统（Abbott,Abbott Park, IL, USA）检测乙型肝炎HBsAg、抗-HBs和抗-HBc,根据抗-HBs检测结果,分为抗体阳性与抗体阴性两组,采用流式细胞术和Fluorospot法检测免疫记忆细胞及其功能。2乙型肝炎病毒携带者HBeAg自然血清转换率的纵向队列研究通过1999年、2005年、2006年对河北正定县两个乡8个村全体村民陆续进行的病毒性肝炎普查,筛选出HBeAg阳性慢性乙肝病毒携带者172人,建立HBsAg/HBeAg双阳性慢性乙肝病毒携带者研究队列。于2010年、2012年进行血清学随访,检测乙型肝炎两对半,以及转氨酶,并调查用药情况。3慢性乙型肝炎患者HBeAg血清学转换的系统综述采用Meta分析方法,检索PubMed、SinoMed与CNKI数据库,纳入发表于2012年9月以前,提供HBeAg血清转换率数据的文献。由两名研究人员独立筛选文献,评价质量和提取数据,以HBeAg血清转换率为研究指标,采用meta方法,分别估计应用抗病毒治疗和无抗病毒治疗情况下,慢性乙型肝炎患者的HBeAg血清转换率。结果1乙型肝炎疫苗的远期免疫效果研究（1）持续随访南市区1986年出生队列23年,抗-HBs阳性率随免疫时间延长逐渐下降,自免后1年的89.0%降至免后23年的18.8%,但抗-HBc各年阳性率基本维持在2%以下,同时,HBsAg阳性率保持在1.0%（0.5-0.9%）以下。（2）疫苗免后23年无论抗-HBs阳性或阴性,采用流式细胞术和Fluorospot法均可检测到特异性免疫记忆T细胞,但CD4+/IFN-γ+细胞水平在抗体阳性组为高。2乙型肝炎病毒健康携带者HBeAg自然血清转换率的纵向队列研究经2010、2012年两次随访,检测到HBeAg阴转32例,平均人年阴转率为2%（95%CI：1.4-2.8%）；其中26例发生HBeAg血清学转换,平均人年转换率为1.6%（95%CI：1.1-2.4%）。3慢性乙型肝炎患者HBeAg血清学转换的Meta分析共纳入501篇文献,其中中文305篇,英文196篇。研究地点分别在中国,美国等全球多个国家,发表语种为中文和英文。Meta分析结果显示,无抗病毒治疗组的HBeAg血清年自然转换率为7.9%（95%CI：6.3-9.5%）；不同抗病毒药物按标准疗程治疗1年的meta分析结果显示：阿德福韦治疗1年HBeAg血清转换率为14.3%（95%CI：13.0-16.1%）,恩替卡韦治疗1年HBeAg血清年转换率为19.6%（95%CI：12.3-26.8%）,拉米夫定治疗1年HBeAg血清年转换率为20.8%（95%CI：18.5-23.1%）,替比夫定治疗1年HBeAg血清年转换率为26.5%（95%CI：22.8-30.1%）,普通干扰素治疗1年HBeAg血清年转换率为29.3%（95%CI：25.3-33.3%）,长效干扰素治疗1年HBeAg血清年转换率为36.0%（95%CI：30.0-42.0%）。结论1乙肝血源性疫苗免后23年抗-HBs抗体逐渐衰减,但保护效果依旧,且无论抗体阳性或阴性,均能检测到功能性免疫记忆T细胞,因此,没有证据支持加强免疫。2对于慢性病毒携带者,HBeAg血清学转换可以在无药物干预情况下自然发生,但发生率较低。HBeAg血清学转换伴随着HBV DNA水平下降、HBsAg载量降低和肝功能的正常。3对于慢性乙肝患者,HBeAg血清学转换可以在无抗病毒治疗情况下自然发生,但发生率较低。对于慢性乙型肝炎的治疗,核苷类似物中以替比夫定疗效最好,其次是恩替卡韦；干扰素类以长效干扰素疗效为最佳。HBeAg血清学转换往往伴随着HBV DNA水平下降和肝功能的正常。
二、我国研制的乙型肝炎基因重组疫苗近期免疫效果观察（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、我国研制的乙型肝炎基因重组疫苗近期免疫效果观察（论文提纲范文）
（1）预防接种知情告知专家共识(上)（论文提纲范文）
| 1 总 则 |
| 1.1 预防接种知情 |
| 1.1.1 预防接种知情权 |
| 1.1.2 预防接种同意权 |
| 1.1.3 预防接种知情同意 |
| 1.2 预防接种告知 |
| 1.3 预防接种知情告知理论框架 |
| 1.3.1 框架概述 |
| 1.3.2 预防接种知情和告知自身特点的双向性 |
| 1.3.3 预防接种知情和告知关系的二重性 |
| 1.3.4 预防接种知情、告知和决策关系的决定性 |
| 1.3.5 受种者选择和疫苗犹豫 |
| 1.4 预防接种知情告知的意义 |
| 1.4.1 受种者或其监护人获益 |
| 1.4.2 实施接种的医疗卫生人员或接种单位获益 |
| 1.5 预防接种告知方式和过程 |
| 1.5.1 告知时机 |
| 1.5.2 告知方式 |
| 1.6 预防接种告知内容 |
| 1.6.1 疫苗所预防疾病 |
| 1.6.2 疫苗简介和接种建议 |
| 1.6.3 预防接种禁忌 |
| 1.6.4 常见不良反应及其处置 |
| 1.6.5 预防接种注意事项 |
| 1.7 预防接种告知和知情同意过程 |
| 1.7.1 预防接种告知和知情同意过程推荐 |
| 1.7.2 预防接种知情同意流程 |
| 1.8 非免疫规划疫苗知情告知 |
| 1.8.1 非免疫规划疫苗知情告知的内容 |
| 1.8.2 非免疫规划疫苗知情告知与宣传推广的区别 |
| 1.8.3 自愿选择和费用自理 |
| 1.8.4 同时接种和优先接种 |
| 1.8.5 同效替代 |
| 1.9 疫苗接种知情同意书推荐格式 |
| 2 乙型肝炎疫苗 |
| 2.1 疫苗针对疾病 |
| 2.1.1 病原学 |
| 2.1.2 临床特征 |
| 2.1.3 流行病学特征 |
| 2.2 疫苗简介 |
| 2.2.1 疫苗免疫原性 |
| 2.2.2 疫苗效力或效果 |
| 2.2.3 疫苗安全性 |
| 2.3 接种建议 |
| 2.3.1 免疫程序 |
| 2.3.2 接种部位、途径和剂量 |
| 2.3.3 接种禁忌 |
| 2.4 预防接种不良反应 |
| 2.4.1 常见不良反应 |
| 2.4.2 罕见不良反应 |
| 2.4.3 极罕见不良反应 |
| 2.5 注意事项 |
| 2.5.1 疫苗接种慎用情况 |
| 2.5.2 特定事项 |
| 3 卡介苗 |
| 3.1 疫苗针对疾病 |
| 3.1.1 病原学 |
| 3.1.2 流行病学特征 |
| 3.1.3 临床特征 |
| 3.2 疫苗简介 |
| 3.2.1 疫苗效果 |
| 3.2.2 疫苗安全性 |
| 3.3 接种建议 |
| 3.3.1 免疫程序 |
| 3.3.2 接种禁忌 |
| 3.4 预防接种不良反应 |
| 3.4.1 常见不良反应 |
| 3.4.2 罕见不良反应 |
| 3.4.3 极罕见不良反应 |
| 3.5 注意事项 |
| 4 含脊髓灰质炎成分疫苗 |
| 4.1 疫苗针对疾病 |
| 4.1.1 病原学 |
| 4.1.2 临床表现 |
| 4.1.3 流行病学特征 |
| 4.1.4 消灭脊灰进展 |
| 4.2 疫苗简介 |
| 4.2.1 疫苗免疫原性 |
| 4.2.2 疫苗保护效力或效果 |
| 4.2.3 疫苗安全性 |
| 4.3 接种建议 |
| 4.3.1 免疫程序 |
| 4.3.2 接种部位、途径和剂量 |
| 4.3.3 接种禁忌 |
| 4.4 预防接种不良反应 |
| 4.4.1 常见不良反应 |
| 4.4.2 罕见不良反应 |
| 4.4.3 极罕见不良反应 |
| 4.5 注意事项 |
| 4.5.1 疫苗接种慎用情况 |
| 4.5.2 特定事项 |
| 5 含百日咳/白喉/破伤风成分疫苗 |
| 5.1 疫苗针对疾病 |
| 5.1.1 病原学 |
| 5.1.2 临床表现 |
| 5.1.3 流行病学特征 |
| 5.2 疫苗简介 |
| 5.2.1 疫苗免疫原性 |
| 5.2.2 疫苗保护效力或效果 |
| 5.2.3 疫苗安全性 |
| 5.3 接种建议 |
| 5.3.1 免疫程序 |
| 5.3.2 接种部位、途径和剂量 |
| 5.3.3 接种禁忌 |
| 5.4 预防接种不良反应 |
| 5.4.1 常见不良反应 |
| 5.4.2 罕见不良反应 |
| 5.4.3 极罕见不良反应 |
| 5.5 注意事项 |
| 5.5.1 疫苗接种慎用情况 |
| 5.5.2 特定事项 |
| 6 含麻疹/风疹/流行性腮腺炎成分疫苗 |
| 6.1 疫苗针对疾病 |
| 6.1.1 病原学 |
| 6.1.2 临床特征 |
| 6.1.3 流行病学特征 |
| 6.2 疫苗简介 |
| 6.2.1 疫苗免疫原性 |
| 6.2.2 疫苗效力或效果 |
| 6.2.3 安全性 |
| 6.3 接种建议 |
| 6.3.1 免疫程序 |
| 6.3.2 接种部位、途径和剂量 |
| 6.3.3 接种禁忌 |
| 6.4 预防接种不良反应 |
| 6.4.1 常见不良反应 |
| 6.4.2 罕见不良反应 |
| 6.4.3 极罕见不良反应 |
| 6.5 注意事项 |
| 7 乙型脑炎疫苗 |
| 7.1 疫苗针对疾病 |
| 7.1.1 病原学 |
| 7.1.2 临床表现 |
| 7.1.3 流行病学特征 |
| 7.2 疫苗简介 |
| 7.2.1 疫苗免疫原性 |
| 7.2.2 疫苗保护效力或效果 |
| 7.2.3 疫苗安全性 |
| 7.3 接种建议 |
| 7.3.1 免疫程序 |
| 7.3.2 接种部位、途径和剂量 |
| 7.3.3 接种禁忌 |
| 7.4 预防接种不良反应 |
| 7.4.1 常见不良反应 |
| 7.4.2 罕见不良反应 |
| 7.4.3 极罕见不良反应 |
| 7.5 注意事项 |
| 7.5.1 疫苗接种慎用情况 |
| 7.5.2 特定事项 |
| 8 脑膜炎球菌疫苗 |
| 8.1 疫苗针对疾病 |
| 8.1.1 病原学 |
| 8.1.2 临床表现 |
| 8.1.3 流行病学特征 |
| 8.2 疫苗简介 |
| 8.2.1 疫苗免疫原性 |
| 8.2.2 疫苗保护效力或效果 |
| 8.2.3 疫苗安全性 |
| 8.3 接种建议 |
| 8.3.1 免疫程序 |
| 8.3.2 接种部位、途径和剂量 |
| 8.3.3 接种禁忌 |
| 8.4 注意事项 |
| 8.4.1 疫苗接种慎用情况 |
| 8.4.2 特定事项 |
| 9 甲型肝炎疫苗 |
| 9.1 疫苗针对疾病 |
| 9.1.1 病原学 |
| 9.1.2 临床特征 |
| 9.1.3 流行病学特征 |
| 9.2 疫苗简介 |
| 9.2.1 疫苗免疫原性 |
| 9.2.2 疫苗效力或效果 |
| 9.2.3 疫苗安全性 |
| 9.3 接种建议 |
| 9.3.1 免疫程序 |
| 9.3.2 接种部位、途径和剂量 |
| 9.3.3 接种禁忌 |
| 9.4 预防接种不良反应 |
| 9.4.1 常见不良反应 |
| 9.4.2 罕见不良反应 |
| 9.4.3 极罕见不良反应 |
| 9.5 注意事项 |
| 9.5.1 疫苗接种慎用情况 |
| 9.5.2 特定事项 |
（4）预防接种知情告知专家共识(上)（论文提纲范文）
| 1 总则 |
| 1.1 预防接种知情 |
| 1.1.1 预防接种知情权 |
| 1.1.2 预防接种同意权 |
| 1.1.3 预防接种知情同意 |
| 1.2 预防接种告知 |
| 1.3 预防接种知情告知理论框架 |
| 1.3.1 框架概述 |
| 1.3.2 预防接种知情和告知自身特点的双向性 |
| 1.3.3 预防接种知情和告知关系的二重性 |
| 1.3.4 预防接种知情、告知和决策关系的决定性 |
| 1.3.5 受种者选择和疫苗犹豫 |
| 1.4 预防接种知情告知的意义 |
| 1.4.1 受种者或其监护人获益 |
| 1.4.2 实施接种的医疗卫生人员或接种单位获益 |
| 1.5 预防接种告知方式和过程 |
| 1.5.1 告知时机 |
| (1)事先告知 |
| (2)接种时告知 |
| 1.5.2 告知方式 |
| (1)面对面告知 |
| (2)信息化途径告知 |
| (3)反复多次告知 |
| (4)对特别重大利害关系条款的强调告知 |
| (5)其他必须要注意的事项 |
| 1.6 预防接种告知内容 |
| 1.6.1 疫苗所预防疾病 |
| 1.6.2 疫苗简介和接种建议 |
| 1.6.3 预防接种禁忌 |
| 1.6.4 常见不良反应及其处置 |
| 1.6.5 预防接种注意事项 |
| 1.7 预防接种告知和知情同意过程 |
| 1.7.1 预防接种告知和知情同意过程推荐 |
| 1.7.2 预防接种知情同意流程 |
| (1)确认受种者信息 |
| (2)介绍预防接种相关政策 |
| (3)告知标准的信息 |
| (4)核实健康状况 |
| (5)解答受种者或其监护人相关问题 |
| (6)确认知情同意 |
| (7)存档知情同意书 |
| 1.8 非免疫规划疫苗知情告知 |
| 1.8.1 非免疫规划疫苗知情告知的内容 |
| 1.8.2 非免疫规划疫苗知情告知与宣传推广的区别 |
| 1.8.3 自愿选择和费用自理 |
| 1.8.4 同时接种和优先接种 |
| 1.8.5 同效替代 |
| 1.9 疫苗接种知情同意书推荐格式 |
| 2 乙型肝炎疫苗 |
| 2.1 疫苗针对疾病 |
| 2.1.1 病原学 |
| 2.1.2 临床特征 |
| 2.1.3 流行病学特征 |
| 2.2 疫苗简介 |
| 2.2.1 疫苗免疫原性 |
| 2.2.2 疫苗效力或效果 |
| 2.2.3 疫苗安全性 |
| 2.3 接种建议 |
| 2.3.1 免疫程序 |
| 2.3.2 接种部位、途径和剂量 |
| 2.3.3 接种禁忌 |
| 2.4 预防接种不良反应 |
| 2.4.1 常见不良反应 |
| 2.4.2 罕见不良反应 |
| 2.4.3 极罕见不良反应 |
| 2.5 注意事项 |
| 2.5.1 疫苗接种慎用情况 |
| 2.5.2 特定事项 |
| 3 卡介苗 |
| 3.1 疫苗针对疾病 |
| 3.1.1 病原学 |
| 3.1.2 流行病学特征 |
| 3.1.3 临床特征 |
| 3.2 疫苗简介 |
| 3.2.1 疫苗效果 |
| 3.2.2 疫苗安全性 |
| 3.3 接种建议 |
| 3.3.1 免疫程序 |
| 3.3.2 接种禁忌 |
| 3.4 预防接种不良反应 |
| 3.4.1 常见不良反应 |
| 3.4.2 罕见不良反应 |
| 3.4.3 极罕见不良反应 |
| 3.5 注意事项 |
| 4 含脊髓灰质炎成分疫苗 |
| 4.1 疫苗针对疾病 |
| 4.1.1 病原学 |
| 4.1.2 临床表现 |
| 4.1.3 流行病学特征 |
| 4.1.4 消灭脊灰进展 |
| 4.2 疫苗简介 |
| 4.2.1 疫苗免疫原性 |
| (1)Sabin-IPV |
| (2)Salk-IPV |
| (3)bOPV |
| 4.2.2 疫苗保护效力或效果 |
| (1)IPV |
| (2)bOPV |
| 4.2.3 疫苗安全性 |
| (1)IPV |
| (2)bOPV |
| 4.3 接种建议 |
| 4.3.1 免疫程序 |
| 4.3.2 接种部位、途径和剂量 |
| (1)IPV |
| (2)bOPV |
| 4.3.3 接种禁忌 |
| (1)IPV |
| (2)OPV |
| 4.4 预防接种不良反应 |
| 4.4.1 常见不良反应 |
| (1)IPV |
| (2)bOPV |
| 4.4.2 罕见不良反应 |
| (1)IPV |
| (2)bOPV |
| 4.4.3 极罕见不良反应 |
| (1)IPV |
| (2)bOPV |
| 4.5 注意事项 |
| 4.5.1 疫苗接种慎用情况 |
| (1)IPV |
| (2)bOPV |
| 4.5.2 特定事项 |
| (1)IPV |
| (2)bOPV |
| 5 含百日咳/白喉/破伤风成分疫苗 |
| 5.1 疫苗针对疾病 |
| 5.1.1 病原学 |
| 5.1.2 临床表现 |
| (1)百日咳 |
| (2)白喉 |
| (3)破伤风 |
| 5.1.3 流行病学特征 |
| (1)百日咳 |
| (2)白喉 |
| (3)破伤风 |
| 5.2 疫苗简介 |
| 5.2.1 疫苗免疫原性 |
| (1)DTaP |
| (2)DTaP-Hib |
| (3)DTaP-IPV/Hib |
| 5.2.2 疫苗保护效力或效果 |
| 5.2.3 疫苗安全性 |
| (1)DTaP |
| (2)DTaP-Hib |
| (3)DTaP-IPV/Hib |
| (4)破伤风疫苗 |
| 5.3 接种建议 |
| 5.3.1 免疫程序 |
| (1)DTaP |
| (2)DTaP-Hib |
| (3)DTaP-IPV/Hib |
| (4)DT |
| (5)破伤风疫苗 |
| 5.3.2 接种部位、途径和剂量 |
| (1)DTaP |
| (2)DTaP-Hib |
| (3)DTaP-IPV/Hib |
| (4)DT |
| (5)破伤风疫苗 |
| 5.3.3 接种禁忌 |
| (1)DTaP |
| (2)DTaP-Hib |
| (3)DTaP-IPV/Hib |
| (4)DT |
| (5)破伤风疫苗 |
| 5.4 预防接种不良反应 |
| 5.4.1 常见不良反应 |
| (1)DTaP |
| (2)DTaP-Hib |
| (3)DTaP-IPV/Hib |
| (4)DT |
| (5)破伤风疫苗 |
| 5.4.2 罕见不良反应 |
| (1)DTaP |
| (2)DTaP-Hib |
| (3)DTaP-IPV/Hib |
| (4)DT |
| 5.4.3 极罕见不良反应 |
| (1)DTaP |
| (2)DTaP-IPV/Hib |
| (3)DT |
| (4)破伤风疫苗 |
| 5.5 注意事项 |
| 5.5.1 疫苗接种慎用情况 |
| (1)DTaP |
| (2)DTaP-Hib |
| (3)DTaP-IPV/Hib |
| (4)DT |
| 5.5.2 特定事项 |
| (1)DTaP |
| (2)DTaP-IPV/Hib |
| (3)DT |
| (4)破伤风疫苗 |
| 6 含麻疹/风疹/流行性腮腺炎成分疫苗 |
| 6.1 疫苗针对疾病 |
| 6.1.1 病原学 |
| 6.1.2 临床特征 |
| 6.1.3 流行病学特征 |
| 6.2 疫苗简介 |
| 6.2.1 疫苗免疫原性 |
| (1)MMR |
| (2) MR |
| (3) MuV |
| 6.2.2 疫苗效力或效果 |
| 6.2.3 安全性 |
| (1)MMR |
| (2)MR |
| (3)MuV |
| 6.3 接种建议 |
| 6.3.1 免疫程序 |
| 6.3.2 接种部位、途径和剂量 |
| 6.3.3 接种禁忌 |
| 6.4 预防接种不良反应 |
| 6.4.1 常见不良反应 |
| 6.4.2 罕见不良反应 |
| 6.4.3 极罕见不良反应 |
| 6.5 注意事项 |
| 7 乙型脑炎疫苗 |
| 7.1 疫苗针对疾病 |
| 7.1.1 病原学 |
| 7.1.2 临床表现 |
| 7.1.3 流行病学特征 |
| 7.2 疫苗简介 |
| 7.2.1 疫苗免疫原性 |
| (1)JE-L |
| (2) JE-I |
| 7.2.2 疫苗保护效力或效果 |
| (1) JE-L |
| (2) JE-I |
| 7.2.3 疫苗安全性 |
| (1) JE-L |
| (2) JE-I |
| 7.3 接种建议 |
| 7.3.1 免疫程序 |
| (1)JE-L |
| (2)JE-I |
| 7.3.2 接种部位、途径和剂量 |
| (1) JE-L |
| (2) JE-I |
| 7.3.3 接种禁忌 |
| (1) JE-L |
| (2) JE-I |
| 7.4 预防接种不良反应 |
| 7.4.1 常见不良反应 |
| (1) JE-L |
| (2) JE-I |
| 7.4.2 罕见不良反应 |
| (1) JE-L |
| (2) JE-I |
| 7.4.3 极罕见不良反应 |
| (1)JE-L |
| (2)JE-I |
| 7.5 注意事项 |
| 7.5.1 疫苗接种慎用情况 |
| 7.5.2 特定事项 |
| (1) JE-L |
| (2) JE-I |
| 8 脑膜炎球菌疫苗 |
| 8.1 疫苗针对疾病 |
| 8.1.1 病原学 |
| 8.1.2 临床表现 |
| 8.1.3 流行病学特征 |
| 8.2 疫苗简介 |
| 8.2.1 疫苗免疫原性 |
| 8.2.2 疫苗保护效力或效果 |
| 8.2.3 疫苗安全性 |
| 8.3 接种建议 |
| 8.3.1 免疫程序 |
| (1)MPV-A和MPV-AC |
| (2)MPCV-AC |
| (3)MPV-ACYW |
| 8.3.2 接种部位、途径和剂量 |
| 8.3.3 接种禁忌 |
| 8.4 注意事项 |
| 8.4.1 疫苗接种慎用情况 |
| 8.4.2 特定事项 |
| 9 甲型肝炎疫苗 |
| 9.1 疫苗针对疾病 |
| 9.1.1 病原学 |
| 9.1.2 临床特征 |
| 9.1.3 流行病学特征 |
| 9.2 疫苗简介 |
| 9.2.1 疫苗免疫原性 |
| 9.2.2 疫苗效力或效果 |
| (1) HepA-L |
| (2) HepA-I |
| 9.2.3 疫苗安全性 |
| (1)HepA-L |
| (2)HepA-I |
| 9.3 接种建议 |
| 9.3.1 免疫程序 |
| (1)HepA-L |
| (2)HepA-I |
| 9.3.2 接种部位、途径和剂量 |
| (1)HepA-L |
| (2)HepA-I |
| 9.3.3 接种禁忌 |
| (1)HepA-L |
| (2)HepA-I |
| 9.4 预防接种不良反应 |
| 9.4.1 常见不良反应 |
| (1)HepA-L |
| (2)HepA-I |
| 9.4.2 罕见不良反应 |
| (1)HepA-L |
| (2)HepA-I |
| 9.4.3 极罕见不良反应 |
| (1)HepA-L |
| (2)HepA-I |
| 9.5 注意事项 |
| 9.5.1 疫苗接种慎用情况 |
| (1)HepA-L |
| (2)HepA-I |
| 9.5.2 特定事项 |
| (1)HepA-L |
| (2)HepA-I |
（5）硅胶-层析联用法纯化汉逊酵母HBsAg与疫苗颗粒完整性研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 第一章 前言 |
| 1.1 乙型肝炎和乙肝疫苗 |
| 1.1.1 乙型肝炎 |
| 1.1.2 乙型肝炎病毒 |
| 1.1.3 乙肝疫苗 |
| 1.2 乙肝疫苗的研究进展 |
| 1.2.1 血源性疫苗 |
| 1.2.2 基因工程重组疫苗 |
| 1.2.3 新型乙肝疫苗 |
| 1.3 疫苗分离纯化方法 |
| 1.3.1 疫苗分离纯化策略 |
| 1.3.2 疫苗粗分离技术 |
| 1.3.3 疫苗精制纯化技术 |
| 1.3.4 乙肝疫苗分离纯化进展 |
| 1.4 疫苗质量控制相关技术 |
| 1.4.1 蛋白含量测定 |
| 1.4.2 抗原活性测定 |
| 1.4.3 纯度检测 |
| 1.4.4 抗原构象检测技术 |
| 1.5 本研究目的及意义 |
| 第二章 硅胶吸附/解吸附过程对HBsAg颗粒稳定性和完整性的影响 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 材料与方法 |
| 2.2.1 材料与试剂 |
| 2.2.2 实验设备与分析仪器 |
| 2.3 实验方法 |
| 2.3.1 抗原原料液前处理 |
| 2.3.2 硅胶对细胞破碎上清的吸附与解吸附实验 |
| 2.3.3 疏水层析纯化 |
| 2.3.4 HBsAg表征 |
| 2.4 结果与分析 |
| 2.4.1 硅胶吸附/解吸附与疏水层析联用对抗原纯化效果 |
| 2.4.2 硅胶吸附/解吸附对抗原颗粒完整性影响 |
| 2.4.3 硅胶吸附/解吸附对抗原颗粒稳定性影响 |
| 2.5 讨论 |
| 本章小结 |
| 第三章 硅胶吸附与解吸附纯化HBsAg影响机制与过程优化 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 材料与方法 |
| 3.2.1 材料与试剂 |
| 3.2.2 实验设备与分析仪器 |
| 3.3 实验方法 |
| 3.3.1 硅胶吸附与解吸附实验 |
| 3.3.2 HBsAg稳定性实验 |
| 3.3.3 响应面优化实验设计 |
| 3.3.4 响应面验证实验 |
| 3.4 结果与讨论 |
| 3.4.1 硅胶单因素影响结果 |
| 3.4.2 溶液pH对抗原颗粒稳定性影响研究 |
| 3.4.3 硅胶吸附/解吸附抗原过程的响应面研究 |
| 3.5 讨论 |
| 本章小结 |
| 第四章 基于硅胶吸附与解吸附的组合层析纯化方法研究 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 材料与方法 |
| 4.2.1 材料与试剂 |
| 4.2.2 实验设备与分析仪器 |
| 4.3 实验方法 |
| 4.3.1 硅胶对原料液的吸附与解吸附实验 |
| 4.3.2 疏水层析与离子交换层析预实验 |
| 4.3.3 疏水层析实验影响因素考察 |
| 4.3.4 离子交换层析实验 |
| 4.3.5 硅胶组合层析法纯化HBsAg初步放大实验 |
| 4.3.6 HPSEC检测 |
| 4.3.7 蛋白质和和活性检测 |
| 4.3.8 电泳分析 |
| 4.3.9 TEM(Transmission electron microscopy, TEM)形貌表征 |
| 4.4 结果与讨论 |
| 4.4.1 疏水层析与离子交换层析预实验结果 |
| 4.4.2 疏水层析实验 |
| 4.4.3 离子交换层析 |
| 4.4.4 硅胶组合层析法纯化HBsAg初步放大研究 |
| 4.5 讨论 |
| 本章小结 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 在读期间发表论文 |
| 作者简介 |
| 致谢 |
（6）青藏高原藏族人群乙型肝炎病毒全基因组突变分析及时空动力学研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 英文缩略语表 |
| 前言 |
| 第一部分 青藏高原藏族人群HBV基因序列分析 |
| 一、材料与方法 |
| 1.样本来源 |
| 2.引物及扩增条件 |
| 3.主要试剂、耗材及生产厂家 |
| 4.主要仪器设备及生产厂家 |
| 5.HBV生物信息学分析主要软件 |
| 6.实验方法 |
| 7.HBV荧光定量PCR检测 |
| 8.生物信息学分析方法 |
| 9.统计分析 |
| 10.质量控制 |
| 二、结果 |
| 1.青藏高原藏族人群血清HBV全序列扩增结果 |
| 2.HBV DNA全长序列分型分析 |
| 3.青藏地区HBV/CD重组体不同区段系统发育分析结果 |
| 4.青藏高原藏族人群全长序列基本信息及地理分布 |
| 5.HBV/CD重组体全序列基因变异分析结果 |
| 6.HBV血清型分析结果 |
| 三、讨论 |
| 四、小结 |
| 第二部分 HBV/CD重组型表面抗原抗体双阳性研究 |
| 一、材料与方法 |
| 1.样本来源 |
| 2.DNA序列拼接与分析 |
| 3.HBV荧光定量PCR检测 |
| 4.统计分析 |
| 二、结果 |
| 1.HBsAg和HBsAb双阳性的发生率 |
| 2.双阳性组和对照组的基本信息 |
| 3.PreS/S区氨基酸突变率分析结果 |
| 4.全序列核苷酸和氨基酸突变位点分析结果 |
| 三、讨论 |
| 四、小结 |
| 第三部分 HBV/CD重组体时空动力学分析 |
| 一、材料与方法 |
| 1.HBV全长基因序列数据库构建 |
| 2.数据库内序列的基因型和重组分析 |
| 3.用于时空动态分析的主要工具和软件 |
| 4.时空动态分析方法 |
| 5.统计分析 |
| 二、结果 |
| 1.HBV全长基因序列数据库构建情况 |
| 2.HBV D基因片段tMRCA分析结果 |
| 3.HBVC基因片段tMRCA分析结果 |
| 4.HBV/CD1重组体tMRCA及种群动态分析结果 |
| 5.HBV/CD2重组体tMRCA及种群动态分析结果 |
| 6.HBVC基因型和D基因型时空动态分析结果 |
| 三、讨论 |
| 四、小结 |
| 全文小结与展望 |
| 参考文献 |
| 综述 乙肝病毒感染者血清表面抗原表面HBsAg/HBsAb双阳性研究进展 |
| 参考文献 |
| 在读期间发表文章 |
| 致谢 |
（7）一种内毒素合成途径抑制的整合表达型大肠杆菌菌株的构建及应用（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 缩略词 |
| 第一章 前言 |
| 1.1 大肠杆菌表达系统 |
| 1.1.1 大肠杆菌K-12系和B系菌株 |
| 1.1.2 重组蛋白在大肠杆菌中表达的调控体系 |
| 1.1.3 基于质粒载体的表达研究 |
| 1.1.4 基于大肠杆菌染色体的表达研究 |
| 1.2 外源基因在大肠杆菌染色体中的整合策略 |
| 1.2.1 位点特异性重组系统 |
| 1.2.2 λ-Red同源重组系统 |
| 1.2.3 CRISPR/Cas9基因编辑系统 |
| 1.3 细菌内毒素 |
| 1.3.1 大肠杆菌脂多糖合成途径 |
| 1.3.2 内毒素的检测方法 |
| 1.3.3 内毒素的去除方法 |
| 1.4 基于原核表达系统的基因工程疫苗现状 |
| 1.4.1 现阶段基因工程疫苗研发及上市情况 |
| 1.4.2 基因工程疫苗中活性成分的主要形式 |
| 1.4.3 常用的表达系统及比较 |
| 1.5 本研究的目的和意义以及研究思路 |
| 第二章 材料与方法 |
| 2.1 材料 |
| 2.1.1 主要仪器 |
| 2.1.2 菌株及质粒 |
| 2.1.3 常用酶及单克隆抗体 |
| 2.1.4 培养基及其他常规溶液 |
| 2.1.5 软件 |
| 2.1.6 分子克隆实验所用到的引物 |
| 2.2 方法 |
| 2.2.1 分子克隆实验方法 |
| 2.2.2 λ-Red同源重组鉴定及抗性标签去除 |
| 2.2.3 CRISPR/Cas9基因编辑及鉴定 |
| 2.2.4 细菌总基因组的提取及基因组测序和分析 |
| 2.2.5 细菌总mRNA提取及转录组测序和分析 |
| 2.2.6 实时荧光定量PCR |
| 2.2.7 质粒保有率测定 |
| 2.2.8 蛋白表达及纯化 |
| 2.2.9 蛋白的质量分析 |
| 2.2.10 细菌内毒素定量检测 |
| 第三章 结果与分析 |
| 第一部分 大肠杆菌ER2566菌株基因组学研究 |
| 3.1 大肠杆菌ER2566菌株的基因组学研究 |
| 3.1.1 大肠杆菌ER2566菌株基因组测序数据统计 |
| 3.1.2 基因组拼接组装 |
| 3.1.3 基因功能预测及注释 |
| 3.1.4 基因共线性分析 |
| 3.2 第一部分小结 |
| 第二部分 低内源性内毒素的大肠杆菌ER2566菌株改造及应用 |
| 3.3 大肠杆菌脂多糖突变菌株的构建 |
| 3.3.1 基因敲除及鉴定 |
| 3.3.2 基因点突变及鉴定 |
| 3.4 改造菌株脂多糖分子的定量检测 |
| 3.5 改造菌外源蛋白表达情况研究及生长曲线绘制 |
| 3.6 改造菌株高密度发酵研究 |
| 3.6.1 高密度发酵条件下改造菌株的生长情况 |
| 3.6.2 培养及表达条件优化 |
| 3.6.3 HBVCR-T3B蛋白表达后纯化及质量等同性研究 |
| 3.7 第二部分小结 |
| 第三部分 单拷贝整合表达菌株的构建及评价 |
| 3.8 单拷贝染色体整合表达菌株构建及染色体整合位点研究 |
| 3.8.1 整合位点处转录本丰度的测定 |
| 3.8.2 整合表达菌株构建及蛋白表达情况鉴定 |
| 3.9 外源基因整合表达稳定性研究 |
| 3.10 高密度发酵研究 |
| 3.11 HPV L1蛋白在整合表达菌株中的表达情况及性质鉴定 |
| 3.12 第三部分小结 |
| 第四部分 多拷贝整合表达菌株的构建及评价 |
| 3.13 多拷贝整合菌的构建及鉴定 |
| 3.14 摇瓶培养条件下蛋白表达情况研究 |
| 3.15 发酵培养条件下蛋白表达情况研究 |
| 3.16 第四部分小结 |
| 第四章 讨论 |
| 4.1 大肠杆菌ER2566菌株的基因编辑策略 |
| 4.2 异源基因整合位点和拷贝数对其表达量的影响 |
| 4.3 大肠杆菌脂多糖合成途径的改造 |
| 4.4 低内毒素的整合表达型大肠杆菌应用于重组蛋白类药物生产中的优势 |
| 第五章 结论与展望 |
| 参考文献 |
| 在校期间的科研成果 |
| 在校期间发表的论文 |
| 在校期间参与的科研项目 |
| 致谢 |
（9）湖北省人群乙型病毒性肝炎血清流行病学特征及乙肝疫苗效果分析（论文提纲范文）
| 中文摘要 Abstract 前言 |
| 1. 研究背景和意义 |
| 2. 研究目的和内容 |
| 3. 研究方法 |
| 4. 研究设计及技术路线 第一部分 湖北省乙型病毒性肝炎疫情流行趋势分析 |
| 1. 资料来源与监测方法 |
| 2. 疫情分析结果 |
| 3. 疫情流行趋势讨论 第二部分 乙肝血清流行病学特征及其影响因素分析 |
| (一) 资料来源与研究方法 |
| 1. 样本量的确定 |
| 2. 问卷调查 |
| 3. 标本采集、处理和检测 |
| 4. 数据管理和统计分析 |
| 5. 调查全过程的质量控制 |
| 6. 医学伦理学问题 |
| (二) 血清学调查结果 |
| 1. 调查人群的基本特征 |
| 2. 乙肝病毒血清学指标在人群中的分布特征 |
| 3. 人群HBV易感情况 |
| 4. HBV血清学指标检出模式 |
| 5. 人群乙肝感染影响因素分析 |
| (三) 血清学调查讨论 |
| 1. 调查结果的代表性 |
| 2. 湖北省乙肝血清学流行现状和特征 第三部分 乙肝疫苗免疫效果分析 |
| (一) 资料来源与方法 |
| 1. 样本确定与调查对象抽取 |
| 2. 现场问卷调查 |
| 3. 数据的管理与分析 |
| 4. 调查的质量控制 |
| 5. 调查的伦理学问题 |
| (二) 疫苗效果分析 |
| 1. 调查人群基本特征 |
| 2. 乙肝疫苗接种情况 |
| 3. 不同HepB免疫史人群乙肝病毒血清学指标 |
| (三) 免疫效果讨论 |
| 1. 我国人群乙肝疫苗接种状况 |
| 2. 湖北省儿童和青少年人群乙肝疫苗接种状况 |
| 3. 不同HepB免疫史人群的HBV流行率 |
| 4. 与2006年全国和湖北省乙肝血清学调查比较,HepB免疫效果显着 |
| 5. 夯实常规免疫等基础工作 |
| 6. 全面加强乙肝控制策略的研究 第四部分 创新、不足与展望 |
| 1. 创新点 |
| 2. 研究的局限性与不足 |
| 3. 后续深入研究方向 参考文献 综述 |
| 1. 国内外乙型肝炎的流行现状 |
| 2. 乙型病毒性肝炎的分子流行病学研究 |
| 3. 乙型病毒性肝炎疫苗及其免疫策略研究进展 |
| 小结 |
| 参考文献 附录1 攻读博士学位期间发表论文目录 附录2 湖北省人群乙肝血清流行病学调查表 附录3 权重调整率的点值估计中抽样权重和调整权重的计算 附录4 第三阶段抽样权重表 致谢 |
（10）乙型肝炎疫苗远期免疫效果研究及慢性感染后HBeAg血清学转换（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 第一部分 乙型肝炎疫苗的远期免疫效果评价 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 一 南市区乙肝疫苗免疫出生队列研究 |
| 二 HBV特异性免疫记忆T细胞检测方法建立 |
| 1 研究对象的基本特征 |
| 2 乙肝血源疫苗接种者PBMC中HBsAg特异性的免疫记忆T细胞反应 |
| 2.1 HBsAg特异性免疫记忆T细胞反应流式细胞学检测 |
| 2.2 HBsAg特异性T记忆细胞反应荧光免疫斑点法检测 |
| 讨论 |
| 第二部分 慢性乙型肝炎病毒携带者HBeAg自然血清学转换的纵向队列研究 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 一 基线及随访情况 |
| 二 HBeAg年自然转换率及其转换后的转归 |
| 讨论 |
| 第三部分 慢性乙型肝炎患者HBeAg血清学转换的系统综述 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 一 文献检索与筛选 |
| 二 纳入文献的特征 |
| 三 不同治疗药物研究的分布 |
| 四 无抗病毒治疗人群的HBeAg年血清转换率 |
| 五 抗病毒治疗人群的HBeAg血清转换率 |
| 1 拉米夫定治疗组HBeAg血清转换率 |
| 2 阿德福韦酯治疗组HBeAg血清转换率 |
| 3 恩替卡韦治疗组HBeAg血清转换率 |
| 4 替比夫定治疗组HBeAg血清转换率 |
| 5 普通干扰素治疗组HBeAg血清转换率 |
| 6 长效干扰素治疗组HBeAg血清转换率 |
| 7 联合治疗组(核苷类似物+核苷类似物)HBeAg血清转换率 |
| 8 联合治疗组(核苷类似物+干扰素)HBeAg血清转换率 |
| 六 不同抗病毒药物HBeAg血清转换的比较 |
| 1 治疗时间小于1年时的meta分析结果 |
| 2 治疗时间1年时的meta分析结果 |
| 3 治疗时间大于1年时的meta分析结果 |
| 七 HBeAg血清转换率影响因素因素分析 |
| 1 无抗病毒治疗组HBeAg血清转换率影响因素亚组分析 |
| 2 HBeAg血清转换率影响多因素分析 |
| 八 无抗病毒治疗和抗病毒治疗情况下HBeAg血清转换后反跳情况及HBsAg血清转换情况 |
| 讨论 |
| 参考文献 |
| 附图 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
四、我国研制的乙型肝炎基因重组疫苗近期免疫效果观察（论文参考文献）
- [1]预防接种知情告知专家共识(上)[J]. Chinese Preventive Medicine Association;. 实用预防医学, 2021(04)
- [2]预防接种知情告知专家共识(上)[J]. 中华预防医学会. 中华流行病学杂志, 2021(02)
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