从尿道下裂家族看尿道下裂与环境污染的关系

一、从尿道下裂一家系看与环境污染的关系（论文文献综述）

李哲涛^[1]（2013）在《在α地中海贫血伴智力低下综合征家系中鉴定一种ATRX基因新突变》文中进行了进一步梳理背景与目的α地中海贫血伴智力低下综合征,又称ATR-X综合征（X-linked alpha thalassemia mental retardation syndrome, MIM#301040）是一种罕见的X连锁的显性遗传复杂性的综合征,其临床特征主要包括：智力发育障碍,生长发育迟缓,特征性面容,伴有轻度a-地中海贫血,该病在男性患者的发病率小于<1-9/100,000。致病基因定位于Xq21.1,为编码2492个氨基酸的ATRX基因,到目前为止,全世界已有125种该基因的突变报道,这些突变主要集中位于ATRX氮端的PHD锌指结构域和碳端的螺旋霉结构域中。此外,ATRX还与HP1alpha （heterochromatin protein1alpha）, DAXX, MEPC2, and promyelocytic leukemia PML) nuclear bodies等多种蛋白相互作用,ATRX基因的异常,还涉及到以下综合征：Juberg-Marsidi综合征（OMIM#309590）, Smith-Fineman-Myers综合征（OMIM#309580）, Carpenter-Waziri综合征,严重智力低下伴痉挛性麻痹以及Holmes-Gang综合征。这些研究结果都暗示了ATRX基因的突变,可以引起广泛的临床表型,然而目前对于ATRX基因型和表型的关系没有准确的定义,临床上的很多现象很难去解释。本文研究一个ATR-X综合征家系,对家系中患者进行详细的临床诊断及全面的分子遗传学机制研究,并期发现新的基因或新突变。材料与方法1.材料：临床收集到一个ATR-X综合征家系,病人是两个兄弟来自于一个健康的、非近亲通婚的家族。父母的第一个孩子足月产,6岁死于肝癌,这对夫妇的第二、第四、第五胎小孩均不明原因流产。并对家系人员询问病史,进行全面系统的临床诊断及辅助检查。两兄弟具有如下共同临床特征：（1）生长发育迟缓；（2）智力低下,智力（IQ）检测为25分以下；（3）语言表达严重障碍；语言理解能力差；（4）痴呆面容,反应迟钝,经常发笑和叫喊,注意力不集中；（5）肌张力减退,四肢感觉神经敏感性减低；经常被无意中碰伤和冻伤；（6）不能独立站立和行走,搀扶站立时脚尖着地,生活不能自理；（7）牙齿发育不良,经常流涎；（8）大小便失禁。辅助检查结果：（1）核型分析,46,XY；（2）头部CT提示轻度脑萎缩；（3）血红蛋白HbH包涵体实验阳性,两兄弟包涵体含量分别为6%和7%。弟弟听性脑干反应（ABR）检查提示神经传导障碍。2.方法：签订知情同意书后,绘制家系图,采集了家系中所有成员静脉血并提取了DNA。（1）对两名患者进行全基因组外显子测序。a.将DNA随机打断成100-200bp的片段；b.使用Illumina Paired-End Genomic DNA Sample Prep试剂盒按照说明,并通过Hiseq2000进行测序；c.结果通过SAMtools软件进行过滤；d.参照dbSNP131,1000Genome Project （20100804release）和YH database公共数据库过滤掉已发表的正常对照个体的突变；e.对两名患者的突变集合中取交集。优先在ATRX基因寻找是否存在突变。（2）对患者及父母进行了全基因组拷贝数的分析,使用Array-CGH的方法。（3）对外显子测序发现的突变位点,在其两端设计引物进行PCR扩展后,通过sanger测序的方法在家系中进行验证。（4）之后在更大范围的正常人群中用DHPLC的方法进一步验证。（5）利用I-TASSER软件进行同源建模,以观察突变位点对结构的影响。结果与讨论全面系统的临床分析可以确诊两患者为ATR-X综合征。（1）外显子测序结果经过滤后,平均检测出了非同义／剪切位点／缺失和插入突变共45470个,经公共数据库过滤后剩下412个非同义/剪切位点/缺失和插入突变,接着对两集合取交集,由于首先考虑该家系为X连锁的隐性遗传,我们又在交集中进一步过滤掉了常染色体及Y染色体上的SNPs,最终候选的位点剩下84个；（2）我们优先挑选了ATRX基因上的突变进行验证,因为该基因为已报道的ATR-X综合征的致病基因。外显子测序结果显示在ATRX基因编码区内有c.3773T>A的突变；（3）经过PCR扩增测序验证发现该突变同时存在于两患者中,遗传自母亲。突变c.3772T>A导致谷氨酸替代了结氨酸（V1258E）,该位点在多个物种中显示高度的保守性。随后在200个正常人样本中的验证并没有发现有这种突变。（4）使用I-TASSER生物软件模拟突变前后的变化,结果显示由于谷氨酸的替代,使得此区域的电荷和极性发生了改变,从而影响了与该区域作用的DAXX蛋白绑定位点特异性发生了改变。（5）Array-CGH在全基因组下并没有扫描到与智力低下有关拷贝数的变异。通过对患病两兄弟进行了全面系统的诊断及辅助检查,检测出患者具有严重的智力功能障碍,生长发育迟缓,肌张力减退及特征性面容,辅助检查血红蛋白HbH包涵体实验阳性的结果也进一步支持了诊断,接着通过翻阅文献对比临床特征之后,我们确定两患者为α-地中海贫血伴智力低下综合征患者。ATRX基因作为该综合征的候选基因,其位于X染色体上,包含的两个功能区域主要涉及到DNA的重塑、修复及转录的调节。这样的功能主要体现在基因组的一些大的重复序列上,比如核糖体DNA、异染色质和端粒。在许多种类的动物实验中,ATRX基因的异常所表达出了各式各样的表现,像骨骼肌肉的异常和各种肿瘤的发生等等。本次研究所收集到的家系两个患者均表现出了典型的ATR-X综合征的临床表型,同时也存在着个体的差异,弟弟的脸部特征要略轻于哥哥,并伴有神经性耳聋这个哥哥没有的临床表型。目前对于这类疾病基因型和表型的关系研究还很局限,像这种同一突变下的表型差异也是很多报道,大多猜测集中在环境因素,伴随其他的基因突变和表观遗传因子等因素调节。然而最近针对ATR-X综合征中α-地中海贫血程度的一些研究表明,ATRX.基因作用在大量的重复序列上影响的基因的表达,即在同一突变下ATRX基因所作用的重复序列越长,其与重复序列相关的基因的表达量越低,表型也就越重。这样的结果虽然没有直接的去解释两患者的表型差异,但是也从一个侧面去证明了这种现象存在的可能于重复序列的长短变化有关。目前为止,ATRX基因报道了123个不同的突变,主要集中在前后两端的功能区。而我们所发现的突变,位于第10号外显子而非主要报道的功能区上,但此区域包含一个与DAXX相互作用的亚基。随后用I-TASSER进行同源建模分析了突变前后结构的变化,结构发现突变位点位于高保守性的区域,由于氨基酸的替换改变了DAXX亚基绑定位点的特异性,从而影响了ATRX-DAXX复合体的形成。而该复合体主要与染色质重塑有关,ATRX作用在重复序列上抑制着相关基因的表达,当通过与DAXX相互作用使得组蛋白H3.3的聚集,从而达到染色体的重塑,重新激活基因的表达。本研究通过外显子测序发现该位点的突变（c.3773T>A）,软件模拟突变影响了ATRX-DAXX复合体的形成,从而导致了疾病的发生,丰富了ATRX基因突变的数据库。

许丹^[2]（2013）在《AR、SRD5A2基因突变与46,XY性腺发育不良相关性研究》文中研究说明第一部分38例46,XY性发育异常AR、SRD5A2基因突变分析目的：分析46,XY性发育异常与AR、SRD5A2基因突变相关性。方法：自2011.1至2013.1共搜集我院38例46,XY性发育不良患儿,采外周静脉血,提取DNA,利用PCR扩增目的基因后,采用Sanger测序法进行测序。对患儿AR、SRD5A2基因全编码序列检测,应用seqMan7.1、MutationSurveyor3.97软件对上述测序结果进行分析。以50例健康体检有生育能力的成年男性做为对照。结果：（1）、38例46,XYDSD患儿中,发现16例（占42.1%）存在基因突变,其中尿道下裂合并小阴茎占31.6%,女性外阴表现者（男性假两性畸形）占7.9%。并发现两例来自同一家系的患儿同时存在AR （p.Q557R）、SRD5A2（p.R227Q）基因突变。（2）、AR基因1-8外显子发现6处点突变,发现一新发突变（p.Q557R）；突变病例7例（占18.4%）,2例来自于同一家系在2号外显子存在错义突变p.Q557R；2例不同血缘患儿在7号外显子错义突变分别为p.R856H、p.R841L;2例不同血缘患儿在8号外显子存在错义突变分别为：p.A871V、p.V890M;还有一例为位于8号外显子中性突变p.S889S;（3）、SRD5A2基因突变病例为11例（占28.9%）,1例为移码突变P.C222Vfs225X,4例为复合型突变（3例p.G203S/p.R227Q,1例p.R227Q/p.A228V）,6例单个错义突变4例为p.R227Q,1例为p.A228V,1例为p.L20P。其中RC222Vfs225X、复合突变p.R227Q/p.A228V未报道过。（4）50例正常对照测序分析未发现AR基因存在：Q557R、R856H、 R841L、A871V、V890M、p.S889S; SRD5A2基因未发现存在：A228V、L20P、 R227Q、G203S位点突变及P.C222Vfs225X。（5）38例46,XYDSDAR基因1号外显子CAG（n=18-31）,GGC（n=13-18）;CAG平均重复数目为：23.13,GGC平均重复数目为：16.74。（6）SRD5A2基因1号外显子L89V、281+15T>C在患儿和正常对照组均存在。结论：1.男性两性畸形、尿道下裂合并小阴茎患儿应首选AR基因、SRD5A2基因突变检测。2.SRD5A2基因c.680G>A,p.R227Q可能是中国人群的热点突变。3.关于基因型与临床表型的分析仍需进一步扩大样本进行分析。4.对于AR基因两个氨基酸重复序列长度是否影响雄激素受体活性仍不清楚。第二部分双氢睾酮凝胶治疗23例男童小阴茎疗效及安全性分析目的：探索性研究双氢睾酮凝胶治疗男童小阴茎治疗疗效与安全性分析,提供小阴茎治疗方案。方法：以前瞻性自身对照研究方法,对上述存在小阴茎抚养为男性的患儿,经知情同意后,局部给予涂抹双氢睾酮凝胶（0.1-0.3mg/kg/d）,疗程3-6月。用Feldman方法测量阴茎延伸长度,睾丸模型子比较测量睾丸体积,G-P骨龄图谱评测骨龄,监测治疗前（0月）,治疗后1月、3月、6月血常规、生化、性激素,并监测血清双氢睾酮浓度,观察治疗期间的不良反应。结果：23例患儿入选,用药治疗平均年龄：4.07+3.4岁。未治疗前（0月）23例患儿阴茎长度为：1.68±0.6cm,PL标准差分值（SDS）的变化（△PL-SDS）为-1.13±0.47cm；1月时22人随访,阴茎长度为2.2±0.66cm,△PL-SDS为-0.54±0.53cm,0月与1月阴茎长度相比,p=0.0031,有统计学意义；3月时19人随访,阴茎长度为2.53±0.58cm,△PL-SDS为-0.28±0.75cm；0月与3月阴茎长度相比,p<0.001,有显着统计学意义。6月时12人随访,阴茎长度为3±0.7cm；△PL-SDS为0.24±0.52cm。0月与6月阴茎长度相比,p<0.001,有显着统计学意义。治疗1月时平均阴茎长度增长为：0.58cm,治疗3月时阴茎长度增长为：1.02cm,治疗6月时阴茎长度增长为：1.5cm。目前结束用药18例,（66.7%）12/18例PL达标（>2.5s）给予停药,2/18例可完善手术,4/18改善撒尿姿势,2/18例未达标。治疗后1月、3月、6月血肝肾功能、血常规、性激素、身高、体重较用药前无统计学意义（P<0.05）,治疗前后骨龄无统计学意义（P<0.05）。用药后监测血清双氢睾酮浓度维持于TunerⅡ-Ⅲ水平。20例患儿用药局部皮肤颜色变暗。结论：1、双氢睾酮凝胶局部应用治疗小阴茎,有效促进阴茎生长。2、有局部皮肤色素沉着,无明显全身不良反应。

张镟^[3]（2008）在《小鼠睾丸引带细胞培养及已烯雌酚对培养睾丸引带细胞的影响》文中研究表明目的:许多研究表明,人类精子数和精液量在明显下降,男性生殖系统分化和发育异常则明显增加,同时环境雌激素（EEs）对男性生殖系统的影响也日益明显,且大多数与睾丸发育、下降不全相关,而睾丸引带与睾丸发育、下降关系密切。目前这方面还有许多问题尚未研究清楚,特别的是在EEs的作用机理方面。本实验通过建立小鼠睾丸引带细胞培养方案,利用经典的EEs己烯雌酚（DES）直接作用于培养的小鼠睾丸引带细胞,观察细胞的形态结构变化,并研究DES对培养小鼠睾丸引带细胞增殖和收缩活性等的影响。以探讨外源性雌激素（EEs）影响睾丸下降的可能机理。材料和方法:小鼠睾丸引带细胞原代培养脱颈椎处死3d大雄性昆明小鼠,消毒后正中剪开下腹部,再次辨认雌雄,在3倍手术放大镜下于膀胱两侧游离出完整睾丸、附睾及睾丸引带,置于PBS中剔除出大部分睾丸引带组织。将引带组织放入含Ⅰ型胶原酶（1mg/ml）的DMEM培养液中,37℃持续震荡消化1小时后,加入3-4倍含无雌激素血清的培养液终止消化作用,静置后取上清液用25μm孔径过滤器过滤,1000r/min离心滤液5min,弃上清。细胞沉淀加入含无雌激素胎牛血清（10%v/v）DMEM培养基,吹打成单个细胞悬液,接种于25cm培养瓶中,置于5% CO2、37℃饱和湿度孵育箱中静置培养。根据不同的培养情况将帖壁的睾丸引带细胞分别传代接种到6孔板和96孔板中。台盼蓝染色计数法确定细胞存活率。DES对小鼠睾丸引带细胞的影响将1ml 4×104/ml的细胞悬液（原代细胞）接种于六孔板中,血清浓度为5%。细胞接种约24小时后,分实验组（DES 0.01μg/ml、0.10μg/ml、1.00μg/ml、10.00μg/ml组）、溶剂对照组（DMSO 1.00μl/ml）和正常组处理细胞。加药后不同时间（12h、24h和48h）获取标本,分别用CCK-8、Western Blot和细胞免疫化学等方法检测小鼠睾丸引带细胞中核增殖抗体（PCNA）、雌激素受体（ERα和ERβ）、F-actin和胞内钙离子浓度（[Ca2+]i）的表达情况。结果:1.培养的小鼠睾丸引带细胞大部分为成纤维样细胞,有少数的上皮样细胞。细胞呈放射状、火焰状或漩涡状走行,胞体呈梭形或不规则三角形,胞质有突起。传代后细胞仍呈成纤维细胞型生长,同源性好,存活率为85%～90%。2.实验组细胞随DES剂量与作用时间生长明显受抑制,细胞生长缓慢,突起回缩,相互间隙增大,细胞轮廓明显,胞质粗糙,内有颗粒堆积,DES剂量越高,细胞越失去成纤维细胞的形态。3. CCK-8方法发现正常组细胞呈持续性增殖,于培养24h后增殖越趋明显。对照组、0.01μg/ml、0.10μg/ml和1.00μg/ml组增殖趋势一致,且数值接近,同一时间段与正常组比较无明显的差异（P>0.05）,而同一组别各时间段与各自12h比较有明显的差异性（P<0.05）。DES10.00μg/ml组于12h开始持续呈半数抑制状态,与其他各组比较有明显的差异（P<0.05）。4.细胞免疫荧光方法发现PCNA严格表达于细胞核中,Western Blot检测10.00μg/ml组的PCNA表达与其他各组比较有明显的差异（P<0.05）,与CCK-8结果大致相同。5.细胞免疫荧光方法发现睾丸引带细胞的F-actin在DES作用后发生明显的解聚,细胞骨架重塑,细胞周边肌动蛋白丝带模糊,应力纤维增加,在融合的细胞单层,粗而长的应力纤维相互交错,结构紊乱。且呈剂量和时间相关性。6.小鼠睾丸引带细胞负载Flou-3荧光探针后在激光扫描电镜下检测[Ca2+]i,发现胞内荧光强度呈DES浓度依赖性增强,DES10.00μg/ml组甚至出现胞内钙的荧光强度呈持续性的高度增强。7.细胞免疫化学发现小鼠睾丸引带细胞上存在ERα和ERβ,ERα表达于胞核,ERβ既表达于胞核又表达于胞浆。结论:1.成功建立了小鼠睾丸引带细胞培养方法。睾丸引带细胞呈成纤维细胞型生长,传代后细胞同源性好,存活率高。2. DES可导致小鼠睾丸引带细胞形态异常、结构紊乱,且与剂量关系密切。3. CCK-8和对PCNA的检测结果都显示DES对小鼠睾丸引带细胞有显着的细胞毒性作用,呈剂量-时间效应。4. F-actin和[Ca2+]i的检测结果提示DES可能通过抑制小鼠睾丸引带细胞的收缩来影响睾丸的正常下降。除经典的胞内受体介导的信息传导途径外,EEs快速影响睾丸引带细胞内各信使的表达还可能通过非基因调控信号途径。5.小鼠睾丸引带细胞存在ERα和ERβ,为EEs作用睾丸引带提供了理论基础。

庞莹^[4]（2008）在《痤疮的流行病学及与雄激素受体基因多态性的相关研究》文中指出前言痤疮（acne）是皮肤科的一种常见疾病,好发于青春期,是毛囊皮脂腺的慢性炎症,常发生于面颊、额部、胸部、背部。临床表现主要为粉刺、丘疹、脓疱等损害。痤疮的发病机理主要包括:皮脂分泌过多、毛囊皮脂腺导管过度角化、痤疮丙酸杆菌增殖、过度免疫反应等。近年来通过对大量人群、家族及双生子的研究表明,遗传因素在痤疮的发病中起重要的作用。随着我国人民生活水平的提高,人们的生活方式也发生了明显的变化,如生活节奏加快、精神紧张、睡眠减少,饮食向高热量、高脂肪、高蛋白转变,以及空气、环境的污染等,痤疮的发病率呈逐年上升,发病年龄跨度变大,有向少年和中年发展的趋势。雄激素在痤疮的发生、发展和持续状态中起着重要的作用。在雄激素的作用下,皮脂腺活性增强导致脂质大量分泌是痤疮发生的前提条件之一。皮肤是雄激素重要的靶器官,皮肤中许多细胞均表达雄激素受体（androgen receptor,AR）,其中皮脂腺细胞的AR表达水平最高,并随着细胞分化而增强。雄激素受体作为核受体超家族的成员,是配体依赖式转录调节因子,在雄激素活动中发挥重要的作用。雄激素受体基因是一段高度保守的序列,在由外显子1编码的NH2-转录激活区内存在三个多态性位点,包括两个三核苷酸重复多态性（GAG和GGN重复）和一个单核苷酸多态性（AR StuⅠ）。研究发现,CAG和GGN的重复序列多态性与雄激素受体的蛋白水平和转录活性成负相关。位于AR基因第211密码子（G1733A）处的E211 G＞A（rS6152）作为一种单核苷酸多态性（single nucleotidepolymorphism,SNP）,其谷氨酸的保留是一种同义的改变,也被称为StuⅠ,或E213多态性,在高加索人种中,其发生率为13%～20%。该位点坐落于两个三核苷酸重复序列之间,因此被认为与两个重复序列之间存在部分的连锁不平衡。研究表明,雄激素受体基因第一外显子CAG、GGN以及AR StuⅠ的多态性与雄激素型脱发、前列腺癌等多种疾病的发病相关。Sawaya等研究发现高加索人种痤疮与雄激素受体基因CAG重复序列多态性具有相关性,而GGN重复序列及AR StuⅠ的多态性与痤疮的关系尚未见报道。我们的研究首先以整群随机抽样的方法对沈阳市5所高校的在校大学生进行了一次痤疮的流行病学调查,拟从流行病学角度了解痤疮的患病情况及其影响因素、探讨遗传在痤疮发病中的作用。因为在不同的人种中,雄激素受体基因的多态性具有不同的遗传背景,我们应用微卫星分析（short tandem repeat,STRs）及聚合酶链反应-限制性片段长度多态性（polymerase chain reaction-restrictionfragment length polymorphism,PCR-PFLP）的方法对中国东北地区痤疮与雄激素受体基因第一外显子CAG、GGN的重复序列长度多态性,以及AR StuⅠ的限制性片段长度多态性进行了研究,从分子遗传学的角度探讨痤疮的发病机制。材料和方法一、研究对象1、沈阳市5所高校作为抽样调查学校,以全日制在校大学本科生为调查对象,每个学校按年级（大一至大四,共4个年级）随机抽取学生250人,共计5000人。2、病例组:238例痤疮患者,年龄16～37岁（平均22.29±3.02岁）,男性126例,女性112例（论文二）;522例痤疮患者,年龄16～39岁（平均21.76±3.31岁）,其中男性289例,女性233例（论文三）,均来自中国医科大学附属第一医院皮肤科门诊。符合Pillsbury诊断标准,且彼此间无血缘关系。3、对照组:207例健康志愿者,年龄16～38岁（平均22.07±3.09岁）。男性109例,女性98例（论文二）;337例健康志愿者,年龄16～38岁（平均21.86±3.41岁）,其中男性156例,女性181例（论文三）。二、实验材料10%SDS、EDTA、蛋白酶K、Tris饱和酚、氯仿、醋酸钠、无水乙醇、TE缓冲液、琼脂糖、DNA聚合酶AmpliTaq Gold、荧光引物、2×Taq Plus PCR MasterMix聚合酶、限制性内切酶StuⅠ。三、实验方法1、采用统一的流行病学调查表,以整群随机抽样的方法选取沈阳市5所高校5000名大学本科生作为研究样本,应用“痤疮调查表”进行现场问卷调查。2、采用STRs的方法分析CAG及GGN重复序列的长度多态性。3、采用PCR-RFLP的方法对ARStuⅠ等位基因进行分型。四、统计学分析所有统计学分析过程均采用SPSS13.0软件完成。统计方法主要包括t检验、x2检验、单因素及多因素非条件logistic回归分析等。P＜0.05即具有统计学意义。根据Hardy-Weinberg平衡定律计算各基因型个体数的期望值。Hardy-Weinberg平衡吻合性检验、组间基因型频率及等位基因频率的差异性比较采用x2检验,并以优势比（odds ratio,OR）及其95%可信区间（confidende interval,CI）表示相对危险度。结果1、痤疮的流行病学调查（1）痤疮的总患病率为51.3%,其中男生患病率为52.75%,女生患病患病率为49.65%,男女间差异有统计学意义（x2=4.630,P＜0.031）。（2）痤疮组一级亲属患痤疮的风险性显着高于非痤疮组（OR:4.68;95%CI:3.81～5.69;P＜0.001）。（3）有家族史者平均发病年龄16.24±2.32,无家族史者平均发病年龄16.67±2.31,二者的差异有显着性（F=0.059,P＜0.001）。（4）痤疮发病的危险因素分别为:家族史、精神紧张、月经失调、经常失眠、油腻食品、男性、痛经、焦虑、睡眠＜8小时、抑郁、煎炸食品、学习压力大、辛辣食品、油性皮肤、混合性皮肤,保护性因素依次为:干性皮肤、中性皮肤、经常吃水果、每天接触电脑时间短。其中家族史位于危险因素的首位（OR:4.695）。2、雄激素受体基因第一外显子CAG及GGN重复序列长度多态性与痤疮相关性研究（1）长/短CAG片段在男性病例和对照中的分布有显着性差异（P=0.008）,男性携带CAG短片段比携带CAG长片段其患痤疮的风险性明显增加（OR:2.07;95%CI:1.21-3.54）。（2）长/短CAG片段在女性病例和对照中的分布有显着性差异（P=0.013）,携带CAG短片段的女性患痤疮的风险性明显增加（OR:2.05;95%CI:1.18-3.56）。（3）携带有短CAG/短GGN片段的男性患痤疮的风险性较携带有长CAG/长GGN片段的男性明显增加（OR:3.33;95%CI:1.10-10.07;P＜0.05）。3、雄激素受体基因第一外显子AR StuⅠ限制性片段长度多态性与痤疮的相关性研究（1）痤疮组和正常对照人群AR基因第一外显子ARStuⅠ基因型分布符合Hardy-Weinberg平衡定律。（2）AR基因StuⅠ等位基因频率在男性病例和对照组间的分布有显着性差异（OR:2.64;95%CI:1.22～5.73;P=0.01）。（3）AR基因StuⅠ等位基因频率在女性病例和对照组间的分布有显着性差异（OR:2.13;95%CI:1.18～3.84;P=0.01）,AR基因StuⅠ基因型频率在女性病例和对照组间的分布有显着性差异（OR:1.97:95%CI:1.02～3.79;P=0.04）。结论1、痤疮是沈阳地区大学生的常见皮肤病之一。2、家族史、精神紧张、月经失调、经常失眠、油腻食品、男性、痛经、焦虑、睡眠＜8小时、抑郁、煎炸食品、学习压力大、辛辣食品、油性皮肤、混合性皮肤为痤疮发病的危险因素;干性皮肤、中性皮肤、经常吃水果、每天接触电脑时间短为痤疮发病的保护性因素。3、痤疮组一级亲属的患病风险性显着高于对照组。有家族史的患者较无家族史者患痤疮的发病年龄早,家族史在痤疮的发病中起重要的作用。4、AR基因第一外显子CAG的重复多态性与痤疮的发生有关,CAG重复次数较少的男性和女性个体患痤疮的危险性都明显增加。5、AR基因第一外显子GGN的重复多态性作为独立因素与痤疮发生没有明显的相关性,但短GGN片段的存在,可进一步增加携带短CAG片段男性发生痤疮的风险。6、AR基因第一外显子CAG及GGN的重复次数可以作为东北地区痤疮的遗传标志之一。7、AR StuⅠ中A等位基因的存在,可降低东北地区人群患痤疮的风险性。

张镟,蒋学武,黄天华^[5]（2008）在《国人先天性尿道下裂的病因学研究进展》文中认为尿道下裂是一种常见的先天性泌尿生殖系统畸形。近年来流行病学的研究表明先天性尿道下裂的发生率在我国和其它各国呈持续增加的趋势,其具体原因尚不清楚。除部分遗传因素外,环境因素特别是环境雌激素类物质被认为与尿道下裂发生率的增加密切相关。近年来国人尿道下裂的研究已经积累了一些宝贵的资料,本文拟对国人先天性尿道下裂的病因学研究进展作一综述。

焦云萍,丁明,姜竹春,李金惠,何大明^[6]（2003）在《从尿道下裂一家系看与环境污染的关系》文中认为通过对兰坪县金顶镇矿区的调查,发现1家有3兄弟为尿道下裂。追综病史,母亲在矿区做工近3年,由此我 们对引起这三兄弟尿道下裂的原因进行探讨,提出了这一地区的环境污染给人们的生产、生活带来影响,呼吁有关部门加强 矿区管理及污染治理,最大限度地减少污染,还人们洁净的生活空间。

二、从尿道下裂一家系看与环境污染的关系（论文开题报告）

（1）论文研究背景及目的

此处内容要求：

首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。

写法范例：

本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。

（2）本文研究方法

调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。

观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。

实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。

文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。

实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。

定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。

定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。

跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。

功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。

模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。

三、从尿道下裂一家系看与环境污染的关系（论文提纲范文）

（1）在α地中海贫血伴智力低下综合征家系中鉴定一种ATRX基因新突变（论文提纲范文）

（2）AR、SRD5A2基因突变与46,XY性腺发育不良相关性研究（论文提纲范文）

（3）小鼠睾丸引带细胞培养及已烯雌酚对培养睾丸引带细胞的影响（论文提纲范文）

（4）痤疮的流行病学及与雄激素受体基因多态性的相关研究（论文提纲范文）

（5）国人先天性尿道下裂的病因学研究进展（论文提纲范文）

四、从尿道下裂一家系看与环境污染的关系（论文参考文献）

• [1]在α地中海贫血伴智力低下综合征家系中鉴定一种ATRX基因新突变[D]. 李哲涛. 南方医科大学, 2013(03)
• [2]AR、SRD5A2基因突变与46,XY性腺发育不良相关性研究[D]. 许丹. 复旦大学, 2013(03)
• [3]小鼠睾丸引带细胞培养及已烯雌酚对培养睾丸引带细胞的影响[D]. 张镟. 汕头大学, 2008(03)
• [4]痤疮的流行病学及与雄激素受体基因多态性的相关研究[D]. 庞莹. 中国医科大学, 2008(08)
• [5]国人先天性尿道下裂的病因学研究进展[J]. 张镟,蒋学武,黄天华. 癌变.畸变.突变, 2008(01)
• [6]从尿道下裂一家系看与环境污染的关系[J]. 焦云萍,丁明,姜竹春,李金惠,何大明. 中国优生与遗传杂志, 2003(S1)

标签：痤疮皮肤论文;  尿道下裂论文;  睾丸下降不全论文;  基因合成论文;  单核苷酸多态性论文;