一、前药和生物利用度控制（论文文献综述）
裴泽荣,李凤云,龚珈■,邹林恩,丁丽琴,邱峰[1]（2021）在《中药抗肿瘤活性成分纳米递送系统的研究进展》文中认为与传统化疗药物相比,中药抗肿瘤活性成分具有多靶点、多层次及协同干预等独特的优势。然而,大部分中药抗肿瘤活性成分往往水溶性差、生物利用度低等,限制了其临床应用。纳米递送系统有望改善中药抗肿瘤活性成分的应用限制,与游离药物相比,纳米载药系统表现出改善的生物利用度、增强的组织靶向性、减轻的脱靶不良反应及更大的体内稳定性。综述了目前最常用的2种中药抗肿瘤活性成分纳米递送系统即包载递送系统和共价结合前药递送系统,并对其中存在的问题及未来发展进行讨论,旨在为促进中药抗肿瘤活性成分纳米递送系统在临床上的实际应用提供参考。
彭后平,孙丽萍,李晓林,操锋[2]（2021）在《眼表局部给药的屏障及克服屏障的方法研究进展》文中研究表明眼部结构的复杂性使药物经眼表局部给药的生物利用度极低。基于纳米制剂的新型眼部药物递送系统,因其更易克服眼部给药屏障,使得药物经眼表局部给药后有效递送至眼组织内成为可能。介绍了眼表局部给药后药物递送至眼内需克服的屏障,总结了克服给药屏障的重要方法及眼用新剂型的临床进展,并对眼表局部给药系统的前景进行了展望,以期为眼部疾病的治疗提供新思路。
黄泽健[3]（2021）在《针对肿瘤微环境氧化还原异质性构筑刺激响应超分子纳米前药诊疗体系》文中指出现如今,与癌症相关的疾病,其死亡率仍然很高。化学疗法是目前临床上用来治疗癌症最重要的方法之一,但是这种治疗手段仍然存在很多缺陷,如非特异性选择、生物利用度差和肿瘤中低积累等。因此,如何提高药物在肿瘤部位的富集是急需解决的问题。目前研究较多的是利用聚合物载体物理包裹的方式来递送药物,但在这种方式中载体几乎没有治疗效果,并且有些载体的载药能力很低。因此,本文将亲水性荧光探针罗丹明和疏水药物喜树碱通过二硫键连接,设计出了一种不需要借助任何载体的超分子纳米前药,可以自行表现出纳米级特性。与游离药物相比,其在血液中具有更长的滞留时间,有助于药物在肿瘤组织中积累并进一步被细胞摄取。荧光探针的引入使前药分子具有诊断治疗一体化的效果,可以对药物在体内的运输进行示踪并对药物的释放进行实时监测。肿瘤微环境具有细胞异质性,其过氧化氢和谷胱甘肽含量显着高于正常细胞。由于二硫键可以通过氧化还原裂解,因此当超分子前药通过被动靶向进入肿瘤部位后,可以迅速释放出抗肿瘤药物,从而对肿瘤细胞造成杀伤,表现出其良好的抗肿瘤效果。
高瑞雪[4]（2021）在《阿苯达唑—胆酸衍生物的设计及其增溶效果研究》文中认为目的根据WHO棘球蚴病治疗指南,棘球蚴病患者需长期服用苯并咪唑类药物:阿苯达唑（ABZ）。但ABZ存在溶解度低、结晶趋势强、口服生物利用度差等问题,严重限制了其在临床的应用。基于上述问题,本课题拟设计并制备阿苯达唑-胆酸衍生物（ABZ-B）,利用顶端钠依赖性胆盐转运体（ASBT）特异性的将肠道内的ABZ-B转运入血,并在物理药剂学理论指导下分析对比ABZ-B与ABZ的物理-化学性质和体外、体内增溶效果,旨在提高ABZ的体内外溶出效果和临床疗效。方法采用开腹直视肝穿刺法建立肝泡性包虫病大鼠原位模型（HAE Rat）,并通过超声检查判断造模是否成功。采用免疫组化、免疫荧光、Western Blot、实时荧光定量PCR等实验技术验证ASBT在HAE Rat回肠组织的表达分布、蛋白表达水平和基因表达水平。设计并制备ABZ-B,通过质谱与核磁共振技术对其结构进行鉴定,广角X射线衍射、差示扫描量热法、扫描电镜、偏光显微镜等技术评价其物理化学性质,并与ABZ进行对比,从分子层面解释其增溶机制。通过高效液相色谱和超高效液相色谱-质谱联用方法,评价ABZ-B和ABZ的体内外药物溶出行为。结果ASBT在HAE Rats回肠组织中的表达较正常SD大鼠上调（P<0.05）。通过液态核磁和质谱分析,以4-氨基-1-丁醇为linker,设计并合成的ABZ-B制备成功。ABZ-B中的Abz体外表观溶解度较ABZ原型药提高4倍。定量分析SD大鼠血浆内Abz含量,ABZ-B较ABZ原型药溶解度提高4倍。物理化学表征显示,ABZ-B为非晶态,这与原有的结晶态ABZ相比,物质形态发生了本质的变化,从而可以解释ABZ-B体内外溶出行为优于ABZ的主要原因。结论ASBT在HAE Rats回肠组织中的表达较正常SD大鼠上调,可作为ABZ前药转运体。ABZ-B成功抑制了原型药物的结晶,由原本的晶态转变成非晶态,有效解决了溶解度差的问题。同时,体内、体外溶解度结果显示,ABZ-B增溶效果明显,为后续ABZ-B的药效学研究提供了强有力的物质基础。
徐东[5]（2020）在《具有促成骨及抗肿瘤多功能型仿生羟基磷灰石负载姜黄素纳米前药复合材料的研究》文中研究说明手术导致的骨缺损和残余癌细胞可能引起的复发及转移成为骨肿瘤临床治疗面临的双重挑战,因此兼具良好的肿瘤治疗和促进骨组织再生的多功能生物材料的开发成为本领域的研究热点。目前基于物理热消融等手段开发的新型多功能材料的治疗靶向性能有限,且本身限于局部治疗,以至于未能有效地解决骨肿瘤的治疗难题。本研究旨在基于仿生合成的不同分级结构的HA微纳米颗粒,在深入揭示其与细胞相互作用机制的基础上,通过整合性能优化的新型姜黄素纳米前药,构建出既能促进骨组织再生修复,又能靶向局部残余的骨肉瘤细胞并释放出抗癌纳米药物的多功能微纳米复合材料,为解决骨肿瘤术后治疗难题提供有效解决方案。主要研究内容和研究结果如下:（1）微纳米尺度的羟基磷灰石（HA）颗粒因良好的生物相容性、能获得可控的结构和较高的比表面积,已被广泛用作药物载体。此外,HA还具有极佳的骨诱导性和骨传导性,这为兼具抗癌和骨修复多功能材料的设计提供了良好的选择。本研究通过新型的仿生合成技术开发了多种不同分级结构的HA微纳米颗粒,详细表征了其形貌特征和化学组分、颗粒尺寸及表面电位、结晶特性及钙离子释放、多孔结构和蛋白质吸附等理化性能,深入研究了不同的分级结构对细胞内吞和成骨分化性能的影响。结果表明,HA颗粒的多级孔结构能促进血清黏附蛋白的富集,与其分级结构的生物效应协同介导细胞的内吞作用,颗粒的摄取效率呈现分级结构和浓度的双重依赖性。同时,利用PCR、RNA-seq和Western blot等技术深入揭示了不同分级结构的HA颗粒通过在细胞界面促进黏附和细胞内钙调-ERK信号级联（Ras/c AMP/Rap1/MAPK信号通路）的双重机制促进干细胞的成骨分化。这些研究结果对优化骨组织修复材料的设计具有指导意义。（2）姜黄素对健康细胞的毒性较低,且具有抗炎、抗氧化和抗菌等诸多生物活性,并能选择性地杀死骨肉瘤细胞,具有很大的潜力发展成为一种新的骨肿瘤治疗药物。本研究基于分子构效关系,设计合成了姜黄素的硼基衍生物、酯酶控释型纳米颗粒和p H响应型纳米颗粒等多种新型前药。详细表征了合成分子的光谱性质、稳定性、水溶性和活性氧的产生及纳米颗粒的形貌特征、颗粒尺寸和表面电位等理化性质。此外,深入研究了各种新型前药的细胞摄取、抗癌活性及阻滞细胞周期和促进细胞凋亡的机制。结果表明,新型衍生物的设计有效改善了姜黄素分子在生理环境下不稳定、难溶于水及生物利用度低的应用难题,并筛选出了综合性能优异的前药分子。（3）基于兼具促成骨、高药载和选择靶向等多性能的分级结构HA微纳米颗粒,整合优选的姜黄素纳米前药,构建了多功能型分级结构HA颗粒/姜黄素前药微纳米复合材料。详细表征了复合材料的形貌特征和化学组分、药物装载及药物分布、颗粒尺寸及表面电位等理化性能,并深入研究了其体外细胞摄取、细胞靶向、抗癌活性及抑癌机制。细胞实验表明,复合微纳米颗粒可以选择性靶向作用于骨肉瘤细胞,并通过显着促进细胞凋亡和阻滞细胞于G2/M期抑制癌细胞的增殖活性。体内抗肿瘤实验表明,复合材料无明显毒副作用,可以通过抑制骨肉瘤细胞的增殖活性和肿瘤组织的血管化来抑制肿瘤的生长。此外,复合微纳米颗粒在体内通过抑制MMP2和STAT3的表达从而抑制骨肉瘤细胞的侵袭转移活性。这些研究为新型控释纳米药物和多功能靶向材料的研发开辟了新途径,为骨肿瘤临床治疗面临的多重挑战提供了新的解决方案,同时为新型骨组织修复及抗肿瘤材料的作用机制研究提供了理论基础。
荆兰兰[6]（2020）在《抗缺血性脑卒中川芎嗪衍生物A11前药的设计、合成与成药性评价及新型选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂先导化合物的发现》文中研究指明第一部分:抗缺血性脑卒中川芎嗪衍生物A11前药的设计、合成及成药性评价脑卒中是造成我国居民死亡的首要原因。缺血性脑卒中是脑卒中的最常见类型,占我国脑卒中患病率的78%。尽管近年来缺血性脑卒中的发病率、死亡率和致残率有所下降,但是目前仍然没有真正意义上的特效药。因此,研发新型高效的抗缺血性脑卒中药物仍迫在眉睫。众所周知,天然产物是新药研发的重要源泉。其中,川芎嗪查尔酮衍生物A11是本课题组基于天然产物片段杂合策略得到的抗缺血性脑卒中候选药物。A11具有远高于川芎嗪的抗氧化活性,并且能够显着改善脑缺血再灌注损伤大鼠的行为与脑梗死体积。但是A11的口服生物利用度较低（F=6.35%）、半衰期较短（T1/2=2.24h）,严重限制了其应用。前药策略在药物研发中备受关注,既能保证原药的药效,又可改善化合物的溶解度、生物利用度、半衰期和理化性质等。因此,为进一步改善A11的成药性,我们在大量文献调研的基础上设计并合成了 A11的缩醛碳酸酯前药（LL-1）,并对其进行了溶解度测试和大鼠体内药代动力学测试。溶解度测试结果表明,在pH为7.4的缓冲溶液中,LL-1的溶解度为32.9μg/mL,logD为3.46。与A11相比,LL-I的溶解度提高了至少70倍,且具有更好的肠道吸收特性;大鼠药代动力学评价结果表明,LL-1在体内可迅速转化为原药,且静脉注射给药后A11的血药浓度提高约5倍（Cmax=982 ng/mL）。但是LL-1转化为A11后代谢过快,半衰期较短,生物利用度较低（3.6%）。尽管前药LL-1的药代动力学性质并未明显改善,但是为A11的成药性优化提供了重要的参考。第二部分:新型选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂先导化合物的发现胆碱能神经系统是影响阿尔兹海默病的重要因素,胆碱酯酶是治疗阿尔兹海默病的重要研究靶标。目前上市的胆碱酯酶抑制剂多为乙酰胆碱酯酶抑制剂,只能延缓疾病的发生,并不能治愈疾病,而且存在多种副作用。越来越多证据表明,丁酰胆碱酯酶不仅在疾病进程中发挥重要作用,能够代替乙酰胆碱酯酶维持胆碱能功能,而且丁酰胆碱酯酶基因沉默的人能够健康生存。因此,丁酰胆碱酯酶被认为是非常具有前景的治疗AD的靶点。但是,目前仍未有选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂应用于临床,缺乏更多的针对该机制的临床研究。因此,开发特异性、高活性的丁酰胆碱酯酶抑制剂对AD的治疗与机制研究具有重要意义。基于对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶晶体结构分析,我们选择他克林为先导化合物,运用成肟偶联反应,引入结构多样性的取代基,经微量合成快速构建了含有肟基团的小分子化合物库（53个小分子）,经快速筛选技术,发现选择性、双位点丁酰胆碱酯酶抑制剂。抑酶活性初筛结果显示,代表性化合物A1Q4、A2Q17、A2Q19、A2Q20、A3Q19具有较强的胆碱酯酶抑制活性。将上述化合物大量合成并进行进一步生物活性评价。结果表明,A3Q19是高活性、高选择性的丁酰胆碱酯酶抑制剂（hBChE IC5o=4 nM）,抑制活性优于阳性对照他克林（hBChE IC50=31 nM）约8倍,且其选择性指数达62,远高于他克林（SI=0.75）。此外,酶结合动力学实验表明,A3Q19对丁酰胆碱酯酶具有很强的亲和力,且细胞毒性实验表明,A3Q19（IC50=25.74μM）没有明显的细胞毒性。但是,A3Q19对Aβ的自聚集抑制能力与BBB渗透性较弱。此外,A2Q17对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶同时具有很强的抑制作用,且能够显着抑制Aβ的自聚集（49.6%）,与阳性药物白藜芦醇抑制效果相当,同时具有很强的BBB渗透性,遗憾的是A2Q17对神经细胞表现出较高的细胞毒性。总而言之,化合物A2Q17和A3Q19具有进一步开发的价值。
谢鑫[7]（2020）在《以生物正交反应或谷胱甘肽为触发源的前药的设计、合成及应用》文中提出肿瘤一直以来都是威胁全人类的恶性疾病之一,化疗作为一种常规且有效的治疗方式被广泛地应用于肿瘤的治疗,但是化疗药物通常会因其理化性质差以及缺乏特异性而降低治疗效果和产生毒副作用。采用前药策略有望解决这一问题。基于此,本工作以生物正交反应或谷胱甘肽作为前药活化的方式,设计和合成了三种前药体系,用于肿瘤治疗。这三种体系能够在外源性生物正交触发剂或肿瘤微环境中过度表达的谷胱甘肽的刺激下释放母体药物,从而达到较高的治疗效果。本文的主要内容和结论如下:1、设计合成了基于生物正交反应的双组分前药体系。该体系主要分为两个组分,分别为乙烯基醚笼蔽的喜树碱（CPT）和近红外染料连接的四嗪衍生物;在水性介质中,上述两种组分之间的生物正交反应能够产生强烈荧光并释放出活性药物。将分子前药和触发剂分别封装在磷脂脂质体中,构筑了以脂质体包覆的纳米级生物正交体系。所制备的脂质体生物正交体系在肿瘤细胞中具有较高的细胞毒性,并在异植瘤小鼠模型中展现出高效的肿瘤抑制效果。2、设计和合成了基于生物正交反应的前药活化和基于金纳米棒的光热治疗的联合治疗体系,用于肿瘤抑制。该体系主要分为两个组分,分别为乙烯基醚笼蔽的CPT和负载有PEG化四嗪的金纳米棒。在体外实验中,基于四嗪的触发剂能够有效地介导生物正交反应并释放用于化疗的喜树碱;另一方面,金纳米棒优异的光热性能能够用于光热治疗以及三维的光声成像,并最终实现协同治疗。该体系表现出对肿瘤细胞增强的细胞毒性,而且在活体实验中,该体系中的化疗和光热治疗的联合作用极大地抑制了小鼠中肿瘤的生长。3、设计和合成了基于谷胱甘肽响应的药物释放和荧光/光声双重成像的纳米前药体系,用于原位非小细胞肺癌的治疗。该体系将酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼和一种近红外生色团经碳酸酯键连接到可裂解键的二硫键上,获得了纳米前药的主体分子。该主体分子可在水相中自组装形成纳米粒子。我们在形成纳米粒子的过程中,将一种Akt抑制剂雷公藤红素包裹其中,形成了用于原位肺癌治疗的纳米前药CEL@G-SS-NIR。该体系在肿瘤细胞中过度表达的谷胱甘肽作用下释放两种抗癌药物和近红外生色团。释放的两种抗癌药物可以分别通过抑制EGFR信号通路的上游和下游的信号传导来实现对非小细胞肺癌的联合治疗,而释放的生色团可以实现对药物的释放行为进行荧光和光声成像。建立了原位非小细胞肺癌的小鼠模型,并用纳米前药CEL@G-SS-NIR对荷瘤小鼠进行了治疗,结果表明纳米前药具有显着的治疗效果。
钱秋慧[8]（2020）在《用于宫颈癌治疗的超分子组装载药体系的构建及其性能研究》文中认为宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一,严重威胁着全球女性的身心健康。随着化疗药物的开发利用和疗效的提高,化学疗法逐渐在宫颈癌的治疗中发挥着重要的作用。然而,由于宫颈组织的体积非常小,系统化疗的药物利用度很低。传统的小分子化疗药物由于其在血液中的循环时间短、选择性差和毒副作用大等问题,限制了其在宫颈癌治疗中的应用。因此,如何提高宫颈癌化学疗法的药物利用度,并同时降低其毒副作用,仍然是科学家们亟待解决的一大难题。近年来,超分子组装形成的载药体系因其可调多变的独特优势,广泛应用于生物医药领域中。通过化学接枝或者物理包埋的方式负载药物后进行超分子自组装,可以有效提高化疗药物的溶解性和稳定性。经超分子组装形成合适大小的纳米结构,可以减少肾脏的过滤清除,从而延长药物在血液中的半衰期;同时,还可以被动靶向至肿瘤细胞,从而减少全身的毒性。因此,在一定程度上能够提高药物的利用度,并降低化疗药物的毒副作用。然而对于宫颈癌治疗而言,由于宫颈组织体积小的特殊性,到达肿瘤部位的药物浓度很难达到治疗的需求。因此,需要在超分子组装的基础上,使用具有肿瘤部位长滞留效应的药物运载体系来进一步提高药物的利用度。本论文以寻求高效、安全的化疗手段为目标,通过超分子组装的方法设计了三种提高肿瘤部位长滞留效应的策略:（1）提高血液中的长循环效果;（2）提高材料的粘膜粘附性;（3）延长药物的缓释时间。首先,我们选用具有长循环效应的聚乙二醇（PEG）,构建了可降解的纳米药物,极大地延长药物在血液中的滞留时间,从而促进药物在肿瘤部位的富集,达到有效治疗的目的;同时,其可降解性也减少了载体在组织内累积产生的副作用。此外,相较于系统化疗,局部化疗可以避免肝脏的首过效应,且药物利用度更高,所以我们选用粘膜粘附性的聚丙烯酸构建了一种纳米凝胶,以用于宫颈癌的局部化疗,显着增强了宫颈癌的治疗效果。最后,由于前面两个工作使用了外来物质作为载体,有潜在的毒副作用,我们开发了一种自输送的药物水凝胶,最大程度地降低载体可能带来的毒副作用,同时将药物组装成纳米纤维水凝胶进行自输送,可以实现药物的长效缓释,从而延长药物在肿瘤处的滞留时间,进而提高药效。本论文的具体研究内容和结论概括如下:1.两亲性铂（IV）聚合物前药用于宫颈癌的系统化疗聚合物载药体系因其多变和可调的化学性质,在生物技术和医学领域中引起了人们广泛的关注。其中,具有良好生物相容性和长循环效应的PEG材料,用于宫颈癌的治疗可以有效地提高药物的利用度,然而PEG潜在的生物安全问题限制了其在宫颈癌治疗中的应用。由于高分子量的PEG不可生物降解,长期使用会引起炎症及超敏反应等毒副作用。为了解决这一问题,我们提出了一种更安全、简单和有效的聚合物药物递送系统用于宫颈癌的治疗。该载药体系由疏水性铂（IV）前药和低分子量的PEG通过p H响应的酰腙键连接聚合形成两亲性分子,通过亲疏水的作用在水中自组装形成纳米粒子。它不仅具有药物-聚合物杂化赋予的结构可调及载药量可调的优点,还保持了高分子量PEG的性质,可以延长小分子药物在血液中的半衰期,实现肿瘤部位的药物富集和长滞留,有效提高宫颈癌的治疗效果。同时,该体系在进入癌细胞后会在酸性及谷胱甘肽作用下降解,生成低分子量的PEG,促进肾脏排泄,从而减少PEG的副作用。2.基于主客体相互作用的粘膜粘附性纳米凝胶用于宫颈癌的局部化疗针对宫颈癌系统化疗存在药物利用度低及不可避免的系统毒性的问题,我们设计开发了一种局部化疗的药物递送系统,基于主客体相互作用的粘膜粘附性纳米凝胶。通过阴道输送药物,可以大大提高药物的利用度,并且避免肝脏的首过效应,从而降低毒副作用。这种纳米凝胶以粘膜粘附性的聚丙烯酸为骨架,β-环糊精与紫杉醇之间的主客体相互作用为交联点,使纳米凝胶能够在阴道中稳定存在。在体内酯酶的作用下,纳米凝胶降解,从而实现紫杉醇药物的持续可控释放。体外肿瘤细胞的活性实验表明,纳米载药凝胶对癌细胞具有高度的细胞毒性,可有效逆转肿瘤细胞对紫杉醇的耐药性。根据粘膜粘附及渗透实验的结果,这种纳米凝胶可以增强粘膜粘附和促进药物渗透,实现阴道输送药物以进行局部治疗,从而提高药物的利用度,减少毒副作用。同时,在原位宫颈癌小鼠模型中,纳米凝胶有效延长了药物在阴道中的滞留时间并且抑制了肿瘤的生长。综上所述,这种新型的粘膜粘附性纳米凝胶为宫颈癌治疗的药物输送体系的设计提供了新的思路。3.基于氢键和π-π相互作用的雷替曲塞水凝胶用于宫颈癌术后的防复发治疗近年来,基于水凝胶的局部药物输送系统在预防宫颈癌的术后复发方面显示出卓越的优势。然而这些药物递送系统通常需要引入额外的化学修饰或载体,而载体的引入往往会引起局部炎症和系统毒性等副作用,因此极大地限制了水凝胶的临床应用。本论文中,我们开发了一种无载体的抗癌药物水凝胶用于宫颈癌术后的防复发治疗。抗癌药物雷替曲塞在水溶液中经超声处理可生成纳米纤维水凝胶,该方法简便易行,且无需化学合成,最大程度降低了载体的副作用。分子动力学模拟的结果证明雷替曲塞通过氢键和π-π相互作用可自组装形成水凝胶。通过水凝胶的形式递送药物,可以实现药物的长效缓释,使得药物在肿瘤部位长期滞留,从而有效抑制宫颈肿瘤的生长并且降低肿瘤的复发率。研究表明,这种雷替曲塞自输送水凝胶有望作为预防局部宫颈癌术后复发的有力辅助工具。
张天[9]（2020）在《生物响应性聚合物纳米载体的构建及其在药物递送与抗肿瘤中的应用》文中提出癌症已成为全球人类健康面临的最主要威胁之一。传统的癌症疗法通常依赖于单一疗法,包括化学疗法,放射疗法,光热疗法（PTT）,光动力疗法（PDT）和免疫疗法等。然而,上述疗法需要高剂量或多次注射,从而导致包括治疗效果差和副作用强在内的许多局限性。化学疗法作为一种主要的临床治疗手段,已广泛应用于癌症治疗。尽管如此,大多数抗癌药物仍面临非特异性分布,抗肿瘤功效差和严重毒副性等问题。相比化学疗法或PDT等单一疗法,化学/光动力协同疗法已成为一种有前途的癌症治疗方法,该疗法使用PDT克服了化学治疗药物的多药耐药性。通过纳米载体将药物输送到特定的肿瘤部位,同时发挥化学疗法和PDT的双重优势,有效改善药物的生物利用度,起到减毒增效的目的。基于聚合物纳米前药稳定或可转换的化学结构和优异的生物相容性,以及纳米凝胶前药良好的生物相容性,高负载能力,出色的结构稳定性,成为设计肿瘤微环境响应性纳米载体药物递送系统的研究热点。本论文以两亲性聚合物前药和聚合物纳米凝胶前药的构建为出发点,以提高药物治疗效果和降低毒副作用为目的,设计并构建几种新型的生物响应性纳米前药,具体内容如下:（1）利用酸响应性的腙键将疏水抗癌药物阿霉素（DOX）连接到基于葡聚糖的聚合物DEX-P（OEGMA-b-MGMA）骨架上,得到一类两亲性聚合物前药(DEX-P（OEGMA）-b-P（MGMA-DOX,表示为DOM@DOX）。与正常组织相比,肿瘤微环境中的独特条件（低的pH值）可以诱导药物准确释放到病变区域。该策略提供了一种有效的方法来克服药物意外泄漏和循环稳定性差的问题,从而减少副作用并增强癌症治疗的效果。在这项研究中,刷形结构的肿瘤酸响应纳米前药（DOM@DOX）是通过原子转移自由基聚合（ATRP）与亲水性OEGMA链连接,并进一步通过酸响应腙键与抗癌药阿霉素（DOX）结合。此外,DOM@DOX前药的DOX载药量高达48 wt%,并且该前药可以在水溶液中自组装形成稳定的球形纳米颗粒。在肿瘤特异性酸性环境中,前药中的腙键断裂,导致纳米颗粒破裂并释放出DOX。得益于DOM@DOX胶束小的粒径尺寸,该前药在荷瘤小鼠模型中表现出良好的瘤内渗透性和显着的肿瘤抑制效率,这将有利于开发用于增强化学疗法的新一代纳米药物。（2）为了提高化学疗法的治疗效率,制备了一类活性氧（ROS）响应性两亲性抗癌纳米药物DEX-b-P（CPTMA-co-OEGMA）（表示为DCPT）。该前药具有单分子胶束,ROS响应分解和药物控释的功能。在该系统中,喜树碱（CPT）被选作化疗药物,聚（乙二醇）甲基丙烯酸甲酯（OEGMA）起到亲水性作用,以增强聚合物前药胶束的水溶性。在肿瘤微环境中过高ROS水平下,胶束分解,同时抗癌药物CPT将从DCPT前药胶束中释放出来。将DCPT前药静脉内注射到小鼠中以评估抗肿瘤效果。首先,该药物可以通过EPR效应积聚在肿瘤部位。其次,高稳定性的DCPT前药胶束具有较高的肿瘤细胞吞噬效率,接着暴露于高ROS的线粒体中,最后活性CPT分子随着碳酸酯键的裂解而释放,进而导致线粒体损伤和细胞凋亡。这两种DCPT前药可有效抑制4T1肿瘤的生长,并具有出色的体内生物安全性。该类型纳米前药的合理设计可以作为发展肿瘤微环境响应性纳米前药的有效途径,从而提高化学疗法的疗效。（3）光动力疗法（PDT）具有微创和无系统毒性的优势,被视为与化学疗法协同治疗恶性肿瘤的一种新型治疗方法。然而,目前大多数临床上使用单一光敏剂（PS）或化学治疗剂,面临非选择性毒性,生理环境不稳定和治疗功效差等局限性。为了解决上述问题,我们设计了基于二硫键的还原响应性纳米凝胶（NGs）递送系统,通过化学交联负载上紫红素18（P18）与化学治疗剂10-羟基喜树碱（HCPT）,以实现光动力/化学协同治疗。该DBHD@P18@HCPT纳米凝胶（表示为DPH NGs）,具有高载药量和适宜的纳米凝胶尺寸（～60 nm）,有利于纳米胶束在肿瘤组织的深穿透。在肿瘤环境中高含量谷胱甘肽（GSH）的刺激下,DPH NGs发生分解并选择性地将药物释放到肿瘤区域。P18不仅会在660 nm的激光照射下产生有毒性的活性氧（ROS）杀死癌细胞,而且还可以用作强大的近红外（NIR）荧光成像剂。同时,在P18和Mn2+离子络合的基础上,形成了DBHD@P18-Mn@HCPT纳米凝胶,使其具有磁共振（MR）成像能力。体外和体内实验结果表明DPH NGs在660 nm激光照射下均表现出优异的化疗效果和光治疗效果。此外,DPH NGs递送系统具有MRI/NIRF双模态成像功能,有利于精确的疾病诊断和实时监测治疗进展。
廖健洪[10]（2019）在《具有协同增效的双药同步传递智能纳米给药系统的研究》文中指出癌症是危害人类健康的重大疾病之一。临床上通常使用化学药物强烈化疗以迅速抑制或杀灭病变细胞,缓解或消除肿瘤的各种症状。然而临床实践表明,现有的化疗药物普遍存在药物利用度低和毒副作用大的缺点,单一抗肿瘤机制的单药治疗也因为易激发甚至增强肿瘤其它途径的恶性增殖机制,从而诱导病变细胞产生耐药性或肿瘤复发而难以取得较好的临床疗效。药物联合治疗因能同时作用于病变细胞的多个靶点、联用的药物之间能产生协同作用而受到医药学家们的高度关注并成为研究热点,期望以此来提高临床疗效和降低毒副作用。因此,如何有效地降低毒副作用和提高抗肿瘤疗效成为了癌症治疗研究的重中之重。为此,本论文构建了一系列基于电荷反转的双药同步传递智能纳米给药系统,用于协同增效、降低毒副作用和逆转多耐药性。以嵌段共聚物为纳米载体,同时将两种作用机制不同的药物分别以肿瘤组织或细胞微环境（pH、GSH或HAsc等刺激因子）敏感的化学键接枝在纳米载体上,再修饰以pH敏感的电荷反转基团。由于这些化学键能在生理环境中保持稳定,抑制了纳米药物的过早释放,从而降低了毒副作用。纳米药物表面发生由负向正的反转,能增强带负电荷的肿瘤细胞膜对纳米药物的静电吸附,依托纳米给药系统,两种药物能同时到达靶点,并能以不同机制或在不同阶段杀伤或杀灭癌细胞,从而产生协同作用,既能提高抗肿瘤疗效又能逆转多耐药性。本文的主要研究成果如下:（1）采用RAFT聚合和“点击化学”反应制备了高分子前药m PPDPP-hyd-DOX,基于此前药构建了一种双重pH响应的智能纳米给药系统。纳米粒子由模拟人体循环微环境（pH 7.4）进入肿瘤组织胞外微环境（pH 6.5）的过程中,由于PDEA嵌段的质子化使得聚合物胶束（M（DOX））表面电势发生由-6.64±3.37到5.35±1.33mV反转。与pH 7.4相比,在pH 6.5条件下经M（DOX）处理的细胞毒性、细胞摄取以及细胞凋亡均有显着增强。（2）采用RAFT聚合和“点击化学”反应制备了高分子前药PDPAO@imine-DOX/cis-6MP,其中,6MP和DOX分别以GSH敏感的Michael受体及pH敏感的亚胺键共同偶联在纳米载体PDPAO上,构建了一种粒径分布均一、高载药量、双药比例精确可控的双药同步传递智能纳米给药系统。细胞毒性结果表明,双药对HeLa和HL-60细胞的协同作用表现出DOX的依赖性（一定范围内DOX比例越大,协同性越强）,其中,M（DOX2/6MP）对HeLa（CI=0.62）和HL-60（CI=0.35）表现出了最强协同作用。模拟从正常生理微环境至肿瘤胞外微环境过程中,双载药聚合物胶束（M（DOX/6MP））的表面电位从-7.29±0.76反转至9.31±1.11 mV,胶束的细胞毒性和细胞摄取均显着增强,提高了抗肿瘤疗效,在急性髓细胞性白血病的联合治疗上具有巨大的应用前景。（3）采用RAFT聚合制备了共聚物PAIPO,将PTX、DOX或Pt（II）分别以GSH敏感的二硫键、pH敏感的亚胺键或HAsc敏感的顺铂四价复合物（Pt（IV））分别组合共同偶联在PAIPO上,再以修饰pH敏感的电荷反转基团2,3-二甲基马来酸酐（DA）,构建了三种基于不同药物组合的双药同步传递智能纳米给药系统(DAM（PTXn/Pt）、DAM（DOXn/PTX）和DAM（DOXn/Pt）)。该三种纳米给药系统粒径既能足够大以防止过早泄漏,又能足够小以逃避单核吞噬系统（MPS）的捕获,在模拟体循环至肿瘤细胞胞外微环境过程中,由于掩蔽基团DA分子的脱离裸露出带正电荷的氨基,双载药聚合物胶束均能从-10 mV左右反转至5 mV左右。与此同时,该电荷反转促进了细胞对胶束的摄取,增强了细胞毒性、抗肿瘤疗效和细胞凋亡。结果表明,对于（PTXn/Pt）的组合,DAM(PTX0.2/Pt)和DAM（PTX2/Pt）对HeLa和Skov-3细胞株CI值分别为0.37和0.40,表现出最强的协同作用;而对于（DOXn/PTX）的组合,DAM（DOX1/PTX）和DAM(DOX0.5/PTX)分别对HeLa（CI=0.54）和Skov-3（CI=0.46）表现出最强的协同作用;对于（DOXn/Pt）组合双药同步传递智能纳米给药系统,DAM(DOX0.5/Pt)对Skov-3表现出最强的协同作用（CI=0.45）,而对HeLa细胞表现出较弱的协同作用（CI=0.71-0.95）。综上,除了（DOXn/Pt）联合治疗纳米给药系统对宫颈癌的协同作用较弱外,其余双药同步传递智能纳米给药系统在宫颈癌和卵巢癌的治疗上均有较强的协同作用,具有重要的应用前景。
二、前药和生物利用度控制（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、前药和生物利用度控制（论文提纲范文）
（1）中药抗肿瘤活性成分纳米递送系统的研究进展（论文提纲范文）
| 1 包载递送系统 |
| 1.1 脂质纳米递送系统 |
| 1.1.1 脂质体 |
| 1.1.2 SLNs |
| 1.1.3 NLCs |
| 1.2 聚合物纳米递送系统 |
| 1.2.1 聚合物胶束 |
| 1.2.2 聚合物纳米颗粒 |
| 1.2.3树枝状大分子 |
| 1.2.4 基于生物聚合物的纳米载体 |
| 1.3 无机纳米载体 |
| 1.4 其他 |
| 2 共价结合前药递送系统 |
| 2.1 p H响应型前药递送系统 |
| 2.2 还原响应型前药递送系统 |
| 2.3 乏氧响应型前药递送系统 |
| 2.4 活性氧响应型前药递送系统 |
| 2.5 多重响应型前药递送系统 |
| 3 结语与展望 |
（2）眼表局部给药的屏障及克服屏障的方法研究进展（论文提纲范文）
| 1 眼的解剖结构及药物到达眼内的途径 |
| 2 眼表局部给药屏障 |
| 2.1 眼前段与眼后段共有的给药屏障 |
| 2.1.1 泪液屏障 |
| 2.1.2黏液屏障 |
| 2.1.3 角膜屏障 |
| 2.1.4 结膜屏障 |
| 2.1.5 药物外排转运蛋白屏障 |
| 2.1.6药物与黑色素结合 |
| 2.1.7 代谢屏障 |
| 2.2 眼前段的给药屏障 |
| 2.2.1 血-房水屏障 |
| 2.2.2 晶状体屏障 |
| 2.3 眼后段的给药屏障 |
| 2.3.1 玻璃体屏障 |
| 2.3.2 巩膜屏障 |
| 2.3.3 脉络膜屏障 |
| 2.3.4血-视网膜屏障 |
| 3 克服眼表局部给药屏障的方法 |
| 3.1 凝胶 |
| 3.2 乳剂 |
| 3.3 胶束 |
| 3.4 聚合物纳米颗粒 |
| 3.5 环糊精聚集体 |
| 3.6 层状双氢氧化物 |
| 3.7 脂质体 |
| 3.8 脂质纳米颗粒 |
| 3.9 树状聚合物 |
| 3.1 0 前药 |
| 4 临床研究中的眼表局部给药新制剂 |
| 5 结语与展望 |
（3）针对肿瘤微环境氧化还原异质性构筑刺激响应超分子纳米前药诊疗体系（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 第一章 前言 |
| 1.1 引言 |
| 1.2 荧光探针在肿瘤诊断中的应用 |
| 1.3 常见纳米载体类型 |
| 1.3.1 胶束 |
| 1.3.2 脂质体 |
| 1.3.2.1 固体脂质体纳米粒子 |
| 1.3.2.2 纳米结构的脂质体载体 |
| 1.3.3 聚合物纳米粒子 |
| 1.3.4 树枝状聚合物 |
| 1.3.5 无机纳米载体 |
| 1.3.5.1 量子点 |
| 1.3.5.2 金纳米粒子 |
| 1.3.5.3 碳纳米管 |
| 1.3.5.4 氧化铁磁性纳米粒子 |
| 1.4 刺激响应型纳米前药 |
| 1.4.1 ROS响应 |
| 1.4.2 GSH响应 |
| 1.4.3 酶响应 |
| 1.4.4 pH响应 |
| 1.4.5 光响应 |
| 1.4.6 温度响应 |
| 1.5 本章总结 |
| 第二章 氧化还原刺激响应型超分子纳米前药的制备 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 目标分子的合成及结构 |
| 2.3 Pluronic F-127物理包裹RhB-SS-CPT的制备 |
| 第三章 氧化还原刺激响应型纳米前药的性能表征 |
| 3.1 氧化还原刺激响应型纳米前药的光谱性质 |
| 3.1.1 氧化还原刺激响应型纳米前药在水溶液中的紫外光谱性质 |
| 3.1.2 氧化还原刺激响应型纳米前药在水和有机溶剂中的荧光光谱性质 |
| 3.1.3 氧化还原刺激响应型纳米前药在不同有机溶剂中的紫外光谱性质 |
| 3.2 氧化还原刺激响应型纳米前药与GSH和H_2O_2的响应性 |
| 3.2.1 氧化还原刺激响应型纳米前药与GSH和H_2O_2响应后的荧光变化 |
| 3.2.2 氧化还原刺激响应型纳米前药经GSH响应后的机理验证 |
| 3.2.3 氧化还原刺激响应型纳米前药经H_2O_2响应后的机理验证 |
| 3.3 药物释放实验 |
| 3.4 氧化还原刺激响应型纳米前药体外细胞摄取实验 |
| 3.5 氧化还原刺激响应型纳米前药体外细胞毒性实验 |
| 3.5.1 游离的CPT对HeLa细胞的体外细胞毒性实验 |
| 3.5.2 RhB-SS-CPT对HeLa细胞的体外细胞毒性实验 |
| 3.5.3 游离的CPT对L929细胞的体外细胞毒性实验 |
| 3.5.4 RhB-SS-CPT对L929细胞的体外细胞毒性实验 |
| 3.6 氧化还原刺激响应型纳米前药小鼠体内实验 |
| 3.6.1 氧化还原刺激响应型纳米前药小鼠体内荧光成像 |
| 3.6.2 氧化还原刺激响应型纳米前药体内治疗实验 |
| 3.6.3 氧化还原刺激响应型纳米前药体内药代动力学研究 |
| 3.7 本章小结 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 致谢 |
| 攻读学位期间发表的学术论文 |
（4）阿苯达唑—胆酸衍生物的设计及其增溶效果研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 第一章 引言 |
| 1 包虫病简介 |
| 1.1 包虫病的常见分类及其流行病学分布 |
| 1.2 包虫病的临床特征及治疗 |
| 1.3 阿苯达唑的作用机制及其临床应用 |
| 1.4 目前阿苯达唑临床应用的主要问题和解决方法 |
| 2 顶端钠依赖性胆盐转运体在药物转运中的应用 |
| 2.1 ASBT作为前药转运体的机制 |
| 2.2 ASBT用于增强前药的肠吸收 |
| 3 论文研究目的、内容及意义 |
| 3.1 研究目的 |
| 3.2 研究内容 |
| 3.3 研究意义 |
| 第二章 ASBT在肝泡型包虫病原位大鼠模型体内的表达研究 |
| 1 实验材料 |
| 1.1 实验主要试剂 |
| 1.2 实验主要仪器 |
| 1.3 实验动物 |
| 1.4 引物 |
| 2 实验方法 |
| 2.1 肝泡型包虫病原位大鼠模型的建立 |
| 2.2 ASBT在肝泡型包虫病原位大鼠模型的表达研究 |
| 3 实验结果与讨论 |
| 3.1 肝泡型包虫病原位大鼠模型超声检查 |
| 3.2 ASBT在肝泡型包虫病原位大鼠模型体内的表达水平 |
| 4 本章小结 |
| 第三章 阿苯达唑-胆酸衍生物的设计合成及其表征 |
| 1 实验材料 |
| 1.1 实验主要试剂 |
| 1.2 实验主要仪器 |
| 2 实验方法 |
| 2.1 阿苯达唑-胆酸衍生物的设计合成 |
| 2.2 阿苯达唑-胆酸衍生物的表征 |
| 3 实验结果与讨论 |
| 3.1 阿苯达唑-胆酸衍生物的结构及其结构鉴定 |
| 3.2 阿苯达唑-胆酸衍生物的表征 |
| 4 本章小结 |
| 第四章 阿苯达唑-胆酸衍生物的体内外溶解行为评价 |
| 1 实验材料 |
| 1.1 实验主要试剂 |
| 1.2 实验主要仪器 |
| 2 实验方法 |
| 2.1 阿苯达唑-胆酸衍生物HPLC含量检测方法建立及方法学验证 |
| 2.2 阿苯达唑-胆酸衍生物的表观溶解度 |
| 2.3 阿苯达唑-胆酸衍生物在SD大鼠体内的药代动力学 |
| 2.4 阿苯达唑-胆酸衍生物的体外酶水解实验 |
| 3 实验结果与讨论 |
| 3.1 阿苯达唑-胆酸衍生物体外溶解行为评价 |
| 3.2 阿苯达唑-胆酸衍生物体内生物利用度评价 |
| 3.3 阿苯达唑-胆酸衍生物体外酶水解实验 |
| 4 本章小结 |
| 第五章 研究总结与展望 |
| 1 研究讨论与结论 |
| 1.1 科研设想的构建 |
| 1.2 基于科研设想的新剂型设计合成与表征研究 |
| 1.3 新剂型的增溶行为研究 |
| 1.4 研究结论 |
| 2 研究的不足之处 |
| 3 展望 |
| 3.1 不同胆酸连接方式设计的阿苯达唑-胆酸衍生物的比较 |
| 3.2 阿苯达唑-胆酸衍生物分子药剂学与肝靶向性研究 |
| 3.3 阿苯达唑-胆酸衍生物的药物释放代谢与药效学研究 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 作者简介 |
| 综述 ASBT:潜在的口服药物前药转运体 |
| 参考文献 |
（5）具有促成骨及抗肿瘤多功能型仿生羟基磷灰石负载姜黄素纳米前药复合材料的研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 主要符号表 |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 骨肿瘤的临床治疗现状 |
| 1.1.1 骨肿瘤的临床治疗策略 |
| 1.1.2 骨肿瘤的临床治疗难点 |
| 1.2 骨组织修复材料 |
| 1.2.1 生物活性骨修复材料 |
| 1.2.2 传统羟基磷灰石生物陶瓷 |
| 1.2.3 微纳结构HA的仿生合成 |
| 1.2.4 HA表面分级结构的成骨效应 |
| 1.2.5 HA颗粒结构对细胞内吞的介导作用 |
| 1.2.6 HA作为药物载体的应用 |
| 1.3 姜黄素及其衍生物的抗肿瘤效应 |
| 1.3.1 姜黄素的临床应用瓶颈 |
| 1.3.2 姜黄素的分子构效关系 |
| 1.3.3 姜黄素的抗癌机制 |
| 1.3.4 新型姜黄素衍生物 |
| 1.3.5 姜黄素在抗骨肿瘤中的应用 |
| 1.4 多功能骨肿瘤治疗材料 |
| 1.4.1 无负载药物的多功能骨肿瘤治疗材料 |
| 1.4.2 整合药物的多功能骨肿瘤治疗材料 |
| 1.5 本研究的目的、意义及主要内容 |
| 第二章 可调控分级结构HA颗粒的仿生合成及其促进干细胞内吞和成骨分化的研究 |
| 2.1 前言 |
| 2.2 材料与方法 |
| 2.2.1 化学试剂与设备 |
| 2.2.2 分级结构HA微纳米颗粒的制备 |
| 2.2.3 分级结构HA颗粒的理化性能表征 |
| 2.2.4 分级结构HA颗粒与细胞相互作用 |
| 2.2.5 不同分级结构HA颗粒诱导干细胞成骨分化 |
| 2.2.6 分级结构HA颗粒的促成骨机制分析 |
| 2.3 结果与讨论 |
| 2.3.1 分级结构HA颗粒的制备及形貌演变 |
| 2.3.2 分级结构HA颗粒的理化性质 |
| 2.3.3 分级结构HA颗粒与细胞相互作用 |
| 2.3.4 不同分级结构HA颗粒诱导干细胞的成骨分化 |
| 2.3.5 分级结构HA颗粒促成骨机制分析 |
| 2.4 本章小结 |
| 第三章 新型姜黄素前药的合成及其抗骨肿瘤活性和机制研究 |
| 3.1 前言 |
| 3.2 材料合成与测试方法 |
| 3.2.1 化学试剂与设备 |
| 3.2.2 新型姜黄素前药的合成 |
| 3.2.3 新型姜黄素前药的理化性质表征 |
| 3.2.4 新型姜黄素前药的抗癌活性和细胞摄取 |
| 3.2.5 新型姜黄素前药的抑癌机制分析 |
| 3.3 结果与讨论 |
| 3.3.1 新型姜黄素前药的合成及理化性质研究 |
| 3.3.2 新型姜黄素前药的抗癌活性及细胞摄取 |
| 3.3.3 新型姜黄素前药的抑癌机制分析 |
| 3.4 本章小结 |
| 第四章 多功能型仿生HA颗粒/姜黄素前药复合材料的合成及其抗骨肿瘤活性和机制研究 |
| 4.1 前言 |
| 4.2 材料与方法 |
| 4.2.1 化学试剂与设备 |
| 4.2.2 复合微纳米颗粒的制备 |
| 4.2.3 复合微纳米颗粒的理化性能表征 |
| 4.2.4 复合微纳米颗粒的体外抗癌活性及细胞靶向 |
| 4.2.5 复合微纳米颗粒的体外抑癌机制分析 |
| 4.2.6 复合微纳米颗粒的体内抗肿瘤活性及生物安全性评价 |
| 4.2.7 复合微纳米颗粒的体内抗肿瘤机制分析 |
| 4.3 结果与讨论 |
| 4.3.1 复合微纳米颗粒的优化合成 |
| 4.3.2 复合微纳米颗粒的理化性质 |
| 4.3.3 复合材料的体外抑癌活性及细胞靶向 |
| 4.3.4 复合微纳米颗粒的体外抑癌机制分析 |
| 4.3.5 复合微纳米颗粒的体内抗肿瘤活性及生物安全性 |
| 4.3.6 复合微纳米颗粒的体内抗肿瘤机制 |
| 4.4 本章小结 |
| 结论 |
| 论文创新性 |
| 参考文献 |
| 攻读博士学位期间取得的研究成果 |
| 致谢 |
| 附件 |
（6）抗缺血性脑卒中川芎嗪衍生物A11前药的设计、合成与成药性评价及新型选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂先导化合物的发现（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 符号说明 |
| 第一部分 抗缺血性脑卒中川芎嗪衍生物A11前药的设计、合成及初步成药性评价 |
| 第一章 绪论 |
| 第一节 抗缺血性脑卒中药物研究进展 |
| 1. 溶血栓药物 |
| 2. 抗血小板凝聚药 |
| 3. 抗凝血药 |
| 4. 血管扩张药 |
| 5. 神经保护药 |
| 第二节 川芎嗪及其衍生物的心脑血管活性研究进展 |
| 1. 抗血栓作用 |
| 2. 抗缺血再灌注损伤作用 |
| 3. 神经保护作用 |
| 4. 抗氧化作用 |
| 第三节 化学修饰改善溶解度策略与前药应用 |
| 1. 化学修饰改善溶解度策略 |
| 2. 前药策略改善药物溶解度 |
| 第二章 川芎嗪衍生物A11的前药的设计、合成及初步成药性评价 |
| 第一节 A11前药的设计和合成 |
| 1. A11前药的设计 |
| 2. A11前药的合成 |
| 第二节 A11前药的溶解度测试 |
| 1. 水溶性和Log D测试方法 |
| 2. 测试结果 |
| 第三节 A11前药的药代动力学实验 |
| 1. 大鼠药代动力学实验方法 |
| 2. 大鼠药代动力学实验结果分析与讨论 |
| 第三章 总结与展望 |
| 第一节 总结 |
| 1. 抗缺血性脑卒中药物A11前药的设计、合成及初步成药性评价. |
| 2. 本论文第一部分的不足之处 |
| 第二节 展望 |
| 第二部分 选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂的设计、合成与活性评价 |
| 第一章 绪论 |
| 第一节 阿尔兹海默病及其发病机理 |
| 1. 阿尔兹海默病概述 |
| 2. 阿尔兹海默病的发病机制及上市药物 |
| 第二节 胆碱酯酶及其结构生物学 |
| 1. 乙酰胆碱酯酶及其结构生物学 |
| 2. 丁酰胆碱酯酶及其结构生物学 |
| 第三节 选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂研究进展 |
| 1. 虚拟筛选 |
| 2. 基于机理的药物设计:氨基甲酸酯类胆碱酯酶抑制剂 |
| 3. 分子杂合策略 |
| 4. 多靶点策略 |
| 5. 基于点击化学的选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂 |
| 第四节 模块化反应和微量合成技术在先导化合物发展中的应用 |
| 1. 点击化学 |
| 2. 基于点击化学微量合成的组合物库构建与快速筛选 |
| 第二章 基于组合化学与原位筛选技术的选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂的设计、合成及生物活性评价 |
| 第一节 化合物的设计与化合物库的构建 |
| 1. 化合物的设计 |
| 2. 羟胺片段与芳香醛片段的合成 |
| 3. 基于成肟偶联反应的多样性化合物库的构建 |
| 4. 合成实验讨论 |
| 第二节 化合物库的初步筛选(酶抑制活性测试) |
| 1. 胆碱酯酶抑制活性测试方法 |
| 2. 结果与讨论 |
| 第三节 活性苗头化合物的合成 |
| 1. 仪器与试剂 |
| 2. 目标化合物的合成路线与实验步骤 |
| 3. 目标化合物结构列表 |
| 第四节 活性苗头化合物的生物活性评价 |
| 1. 胆碱酯酶抑制活性评价 |
| 2. Aβ_(1-42)自聚集抑制实验 |
| 3. 体外透血脑屏障能力评估 |
| 4. 化合物细胞毒性评价 |
| 5. 酶结合动力学测试 |
| 6. 代表化合物分子模拟 |
| 第五节 活性评价实验部分 |
| 1. 胆碱酯酶抑制实验 |
| 2. Aβ_(1-42)自聚集抑制实验 |
| 3. 平行人工膜渗透性实验(PAMPA) |
| 4. CCK8细胞存活率实验 |
| 5. 酶结合动力学实验 |
| 第三章 总结与展望 |
| 第一节 总结 |
| 1. 新型选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂先导化合物的发现 |
| 2. 本论文第二部分不足之处 |
| 第二节 展望 |
| 附录 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读硕士学位期间发表论文及获奖情况 |
| 附件 |
（7）以生物正交反应或谷胱甘肽为触发源的前药的设计、合成及应用（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 引言 |
| 1.2 前药 |
| 1.2.1 小分子前药 |
| 1.2.2 聚合物前药 |
| 1.2.3 靶向前药 |
| 1.3 刺激响应性前药及其应用 |
| 1.3.1 内源性刺激响应性前药 |
| 1.3.2 外源性刺激响应前药 |
| 1.3.3 生物正交反应及其作为外源性刺激在前药设计中的应用 |
| 1.4 生物医学成像 |
| 1.5 本课题的背景、研究内容及创新之处 |
| 第二章 基于生物正交反应的双组分前药体系 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 实验部分 |
| 2.2.1 主要原料与试剂 |
| 2.2.2 NR-Tz及 VE-CPT合成路线 |
| 2.2.3 主要测试仪器 |
| 2.2.4 NR-Tz和 VE-CPT的合成及制备 |
| 2.2.5 脂质体前药和脂质体触发物纳米体系的制备 |
| 2.2.6 NR-Tz介导的生物正交反应的体外释放行为研究 |
| 2.2.7 细胞培养 |
| 2.2.8 细胞荧光成像 |
| 2.2.9 细胞活力测试 |
| 2.2.10 脂质体前药和脂质体触发物纳米体系的细胞摄取和细胞凋亡实验 |
| 2.2.11 皮下瘤小鼠模型 |
| 2.2.12 脂质体前药和脂质体触发物纳米体系的活体荧光成像 |
| 2.2.13 脂质体前药和脂质体触发物纳米体系的抗肿瘤疗效评估实验 |
| 2.3 结果与讨论 |
| 2.3.1 脂质体前药和脂质体触发物纳米体系在近红外成像和前药活化机理概述 |
| 2.3.2 前药和触发剂的合成及表征 |
| 2.3.3 磷脂包封的纳米生物正交体系的构筑 |
| 2.3.4 VE-CPT和 NR-Tz的光谱学研究 |
| 2.3.5 NR-Tz介导的药物释放行为研究 |
| 2.3.6 脂质体前药和脂质体触发物双组分体系在活细胞中的荧光成像 |
| 2.3.7 脂质体前药和脂质体触发物双组分体系的细胞毒性和细胞凋亡研究 |
| 2.3.8 脂质体前药和脂质体触发物双组分体系在活体实验中的荧光成像 |
| 2.3.9 脂质体前药和脂质体触发物双组分体系在荷瘤小鼠模型中的肿瘤抑制效果的评价 |
| 2.4 本章小结 |
| 第三章 基于生物正交反应的前药活化和基于金纳米棒的光热治疗的联合治疗体系 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 实验部分 |
| 3.2.1 原料与试剂 |
| 3.2.2 主要测试仪器 |
| 3.2.3 SH-PEG-Tz及 VE-CPT的合成路线 |
| 3.2.4 四嗪接枝的金纳米棒及脂质体前药的制备 |
| 3.2.5 SH-PEG-Tz和 VE-CPT之间生物正交反应的特异性考察 |
| 3.2.6 AuNR-PEG-Tz介导的药物释放实验 |
| 3.2.7 AuNR-PEG-Tz的光热效应 |
| 3.2.8 细胞培养 |
| 3.2.9 脂质体前药的细胞荧光成像 |
| 3.2.10 AuNR-PEG-Tz和脂质体前药双组分体系的细胞毒性实验 |
| 3.2.11 AuNR-PEG-Tz和脂质体前药双组分体系的细胞凋亡测试 |
| 3.2.12 Live/Dead细胞染色实验 |
| 3.2.13 皮下瘤小鼠模型 |
| 3.2.14 活体光热成像 |
| 3.2.15 AuNR-PEG-Tz的多光谱断层光声(MSOT)成像 |
| 3.2.16 AuNR-PEG-Tz和脂质体前药的生物分布 |
| 3.2.17 AuNR-PEG-Tz的药代动力学 |
| 3.2.18 AuNR-PEG-Tz和脂质体前药双组分体系的肿瘤抑制实验 |
| 3.2.19 AuNR-PEG-Tz和脂质体前药双组分体系的生物安全性实验 |
| 3.3 结果与讨论 |
| 3.3.1 AuNR-PEG-Tz和脂质体前药双组分体系的构建示意图 |
| 3.3.2 AuNR-PEG-Tz和脂质体前药的合成及表征 |
| 3.3.3 AuNR-PEG-Tz介导的药物释放行为研究 |
| 3.3.4 AuNR-PEG-Tz的体外实验中的光热效应 |
| 3.3.5 AuNR-PEG-Tz和脂质体前药双组分体系的细胞毒性和细胞凋亡考察 |
| 3.3.6 AuNR-PEG-Tz在活体实验中的光热效应考察 |
| 3.3.7 AuNR-PEG-Tz在活体实验中的多光谱断层光声(MSOT)成像研究 |
| 3.3.8 AuNR-PEG-Tz和脂质体前药在活体实验中的生物分布研究 |
| 3.3.9 AuNR-PEG-Tz和脂质体前药双组分体系在活体实验中的肿瘤抑制效果评估 |
| 3.4 本章小结 |
| 第四章 基于谷胱甘肽响应的药物释放和荧光/光声双重成像的纳米前药体系的构筑及在肺癌治疗中的应用 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 实验部分 |
| 4.2.1 原料与试剂 |
| 4.2.2 G-SS-NIR的合成路线 |
| 4.2.3 主要测试仪器 |
| 4.2.4 G-SS-NIR的合成及其纳米粒子的制备 |
| 4.2.5 纳米前药在水相中对谷胱甘肽响应的实验 |
| 4.2.6 细胞培养 |
| 4.2.7 细胞荧光成像 |
| 4.2.8 CEL@G-SS-NIR纳米前药及其相关药物的细胞活力实验 |
| 4.2.9 CEL@G-SS-NIR纳米前药及其相关药物的细胞凋亡和细胞摄取实验 |
| 4.2.10 蛋白质免疫印迹(Western blot)实验 |
| 4.2.11 皮下瘤和肺原位瘤小鼠模型 |
| 4.2.12 CEL@G-SS-NIR纳米前药的活体荧光和光声成像实验 |
| 4.2.13 CEL@G-SS-NIR纳米前药在皮下瘤小鼠模型和原位肺癌小鼠模型中的治疗效果评价实验 |
| 4.2.14 组织病理学分析和免疫组织化学分析 |
| 4.3 结果与讨论 |
| 4.3.1 纳米前药CEL@G-SS-NIR对原位非小细胞肺癌的成像和治疗概述 |
| 4.3.2 G-SS-NIR的合成及表征 |
| 4.3.3 G-SS-NIR纳米粒子和CEL@G-SS-NIR纳米前药的制备及表征 |
| 4.3.4 纳米体系的光谱学性质研究 |
| 4.3.5 纳米前药对谷胱甘肽的响应行为研究 |
| 4.3.6 肿瘤细胞对CEL@G-SS-NIR纳米前药的摄取和细胞荧光成像研究 |
| 4.3.7 CEL@G-SS-NIR纳米前药及其相关药物的细胞毒性和促细胞凋亡能力的考察 |
| 4.3.8 蛋白质免疫印迹(Western blot)分析 |
| 4.3.9 CEL@G-SS-NIR纳米前药在两种小鼠肿瘤模型中的双模成像 |
| 4.3.10 纳米前药体系对皮下瘤和肺原位瘤的抑制效果考察 |
| 4.4 本章小结 |
| 总结与展望 |
| 参考文献 |
| 攻读博士学位期间取得的研究成果 |
| 致谢 |
| 附件 |
（8）用于宫颈癌治疗的超分子组装载药体系的构建及其性能研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 引言 |
| 1.2 宫颈癌化学疗法的研究现状 |
| 1.2.1 同步放化疗 |
| 1.2.2 术后辅助化疗 |
| 1.2.3 新辅助化疗 |
| 1.2.4 用于宫颈癌化疗的载药体系 |
| 1.3 超分子组装载药策略 |
| 1.3.1 氢键组装策略 |
| 1.3.2 π-π组装策略 |
| 1.3.3 主客体组装策略 |
| 1.3.4 亲疏水组装策略 |
| 1.3.5 静电作用组装策略 |
| 1.3.6 金属配位组装策略 |
| 1.4 延长药物在肿瘤部位滞留时间的策略 |
| 1.4.1 延长药物在血浆中的滞留时间 |
| 1.4.2 引入粘膜粘附性材料 |
| 1.4.3 构建长效缓释的药物水凝胶 |
| 1.5 本论文的研究目的、主要内容和意义 |
| 第二章 两亲性铂(Ⅳ)聚合物前药用于宫颈癌的系统化疗 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 实验部分 |
| 2.2.1 仪器和药品 |
| 2.2.2 制备 |
| 2.2.3 表征 |
| 2.2.4 体外药物缓释及降解实验 |
| 2.2.5 细胞实验 |
| 2.2.6 动物实验 |
| 2.2.7 统计分析 |
| 2.3 结果与讨论 |
| 2.3.1 DPIP纳米颗粒的制备及表征 |
| 2.3.2 DPIP纳米颗粒的自组装行为研究 |
| 2.3.3 DPIP的体外降解研究 |
| 2.3.4 DPIP的细胞内摄研究 |
| 2.3.5 DPIP的体外细胞毒性评价 |
| 2.3.6 DPIP的抗肿瘤机理研究 |
| 2.3.7 DPIP的药代动力学和体内生物分布研究 |
| 2.3.8 DPIP在体内的降解行为 |
| 2.3.9 DPIP的体内抗肿瘤能力和安全性评估 |
| 2.4 本章小结 |
| 第三章 基于主客体相互作用的粘膜粘附性纳米凝胶用于宫颈癌的局部化疗 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 实验部分 |
| 3.2.1 仪器和药品 |
| 3.2.2 制备 |
| 3.2.3 表征 |
| 3.2.4 体外药物释放实验 |
| 3.2.5 细胞实验 |
| 3.2.6 动物实验 |
| 3.2.7 统计分析 |
| 3.3 结果与讨论 |
| 3.3.1 PAA-βCD/PAA-TAX纳米凝胶的合成 |
| 3.3.2 PAA-βCD/PAA-TAX纳米凝胶的溶解性和稳定性研究 |
| 3.3.3 PAA-βCD/PAA-TAX纳米凝胶的体外释放实验 |
| 3.3.4 PAA-βCD/PAA-TAX纳米凝胶的细胞内摄研究 |
| 3.3.5 PAA-βCD/PAA-TAX纳米凝胶的体外抗肿瘤性能评价 |
| 3.3.6 PAA-βCD/PAA-TAX纳米凝胶的耐药性研究 |
| 3.3.7 黏蛋白的吸附 |
| 3.3.8 TAX在 CaSki细胞单层中的渗透性 |
| 3.3.9 纳米凝胶在CaSki细胞单层中的渗透性 |
| 3.3.10 TAX在宫颈阴道组织中的滞留 |
| 3.3.11 在原位宫颈癌模型中的抗肿瘤效果 |
| 3.4 本章小结 |
| 第四章 基于氢键和π-π相互作用的雷替曲塞水凝胶用于宫颈癌术后的防复发治疗 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 实验部分 |
| 4.2.1 仪器和药品 |
| 4.2.2 RTX水凝胶的制备 |
| 4.2.3 表征 |
| 4.2.4 分子模拟实验 |
| 4.2.5 体外药物释放实验 |
| 4.2.6 细胞实验 |
| 4.2.7 动物实验 |
| 4.2.8 统计分析 |
| 4.3 结果与讨论 |
| 4.3.1 RTX水凝胶的制备及其物化性能 |
| 4.3.2 RTX水凝胶的流变学性能 |
| 4.3.3 RTX水凝胶的光谱表征 |
| 4.3.4 RTX水凝胶的分子模拟研究 |
| 4.3.5 RTX水凝胶的体外释放研究 |
| 4.3.6 RTX水凝胶的体外抗肿瘤性能评价 |
| 4.3.7 术后癌症复发和抗肿瘤活性研究 |
| 4.4 本章小结 |
| 第五章 全文总结与展望 |
| 5.1 论文的主要内容和结论 |
| 5.2 工作展望 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读博士期间发表或投寄的学术论文 |
（9）生物响应性聚合物纳米载体的构建及其在药物递送与抗肿瘤中的应用（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 第1章 绪论 |
| 1.1 引言 |
| 1.2 纳米载体材料在药物递送和抗肿瘤中的应用 |
| 1.2.1 脂质体纳米载体 |
| 1.2.2 聚合物胶束纳米载体 |
| 1.2.3 囊泡纳米载体 |
| 1.2.4 无机纳米载体 |
| 1.2.5 聚合物凝胶纳米载体 |
| 1.3 生物响应性纳米载体 |
| 1.3.1 酸响应性纳米载体 |
| 1.3.2 ROS响应性纳米载体 |
| 1.3.3 还原响应性纳米载体 |
| 1.3.4 酶响应性纳米载体 |
| 1.3.5 多重响应性纳米载体 |
| 1.4 本课题选题思路及主要研究内容 |
| 1.4.1 选题思路 |
| 1.4.2 主要研究内容 |
| 第2章 酸响应性刷形葡聚糖前药的构建及增强化疗研究 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 试剂和仪器 |
| 2.2.1 试剂 |
| 2.2.2 仪器 |
| 2.3 实验方法 |
| 2.3.1 引发剂DEX-Br的合成 |
| 2.3.2 DEX-P(OEGMA)聚合物的合成 |
| 2.3.3 DEX–P(OEGMA)-b-P(MGMA)(DOM)聚合物的合成 |
| 2.3.4 DOM@DOX前药的合成 |
| 2.3.5 DOM@DOX胶束的制备 |
| 2.3.6 DOM@DOX临界胶束浓度(CMC)的测定 |
| 2.3.7 DOM@DOX胶束的体外药物释放动力学实验 |
| 2.3.8 细胞培养 |
| 2.3.9 DOM@DOX胶束的体外细胞毒性实验 |
| 2.3.10 DOM@DOX胶束的渗透性研究 |
| 2.3.11 DOM@DOX胶束的细胞吞噬研究 |
| 2.3.12 动物和肿瘤模型 |
| 2.3.13 DOM@DOX胶束的血液相容性研究 |
| 2.3.14 DOM@DOX胶束的体内药代动力学研究 |
| 2.3.15 DOM@DOX胶束的体内生物学分布的研究 |
| 2.3.16 DOM@DOX体内治疗和组织学的研究 |
| 2.3.17 数据分析 |
| 2.4 结果与讨论 |
| 2.4.1 DOM@DOX聚合物前药的物理化学性质表征 |
| 2.4.2 DOM@DOX胶束的基本表征 |
| 2.4.3 DOM@DOX胶束的药物释放动力学分析 |
| 2.4.4 DOM@DOX胶束的体外细胞毒性评估 |
| 2.4.5 DOM@DOX胶束的渗透性分析 |
| 2.4.6 DOM@DOX胶束的细胞荧光成像分析 |
| 2.4.7 DOM@DOX胶束的定量细胞摄取分析 |
| 2.4.8 DOM@DOX胶束的血液相容性分析 |
| 2.4.9 DOM@DOX胶束的药代动力学分析 |
| 2.4.10 DOM@DOX胶束的体内生物学分布分析 |
| 2.4.11 DOM@DOX胶束的体内治疗和组织学分析 |
| 2.5 本章小结 |
| 第3章 ROS响应性葡聚糖喜树碱前药基于线粒体破坏的增强化疗研究 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 试剂和仪器 |
| 3.2.1 试剂 |
| 3.2.2 仪器 |
| 3.3 实验方法 |
| 3.3.1 引发剂DEX-Br的合成 |
| 3.3.2 ROS响应型单体CPTMA的合成 |
| 3.3.3 DEX-P(CPTMA-co-OEGMA)(DCPT)聚合物前药的合成 |
| 3.3.4 DCPT胶束的制备 |
| 3.3.5 DCPT胶束的体外药物释放实验 |
| 3.3.6 细胞培养 |
| 3.3.7 DCPT胶束的细胞毒性实验 |
| 3.3.8 DCPT胶束的渗透性实验 |
| 3.3.9 DCPT胶束的细胞荧光成像实验 |
| 3.3.10 DCPT胶束的细胞摄取实验 |
| 3.3.11 DCPT胶束的线粒体凋亡实验 |
| 3.3.12 动物及肿瘤模型 |
| 3.3.13 DCPT胶束的血液相容性实验 |
| 3.3.14 DCPT胶束的溶血性实验 |
| 3.3.15 DCPT胶束的体内抗肿瘤和组织学实验 |
| 3.3.16 数据分析 |
| 3.4 结果与讨论 |
| 3.4.1 DCPT聚合物前药的物理化学性质表征 |
| 3.4.2 DCPT胶束的基本表征 |
| 3.4.3 DCPT胶束的体外药物释放动力学评估 |
| 3.4.4 DCPT胶束的体外细胞毒性评估 |
| 3.4.5 DCPT胶束的药物渗透性评估 |
| 3.4.6 DCPT胶束的细胞荧光成像及溶酶体共定位分析 |
| 3.4.7 DCPT胶束的定量细胞摄取分析 |
| 3.4.8 DCPT胶束的线粒体共定位和凋亡的分析 |
| 3.4.9 DCPT胶束的体内抗肿瘤性能分析 |
| 3.4.10 DCPT胶束的生物安全性评估 |
| 3.5 本章小结 |
| 第4章 还原响应性药物纳米凝胶的构建及其联合抗肿瘤研究 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 试剂和仪器 |
| 4.2.1 试剂 |
| 4.2.2 仪器 |
| 4.3 实验方法 |
| 4.3.1 DBHD交联剂的制备 |
| 4.3.2 DPH纳米凝胶的制备 |
| 4.3.3 DPH胶束的体外药物释放实验 |
| 4.3.4 DPH胶束的体外ROS检测 |
| 4.3.5 细胞培养 |
| 4.3.6 DPH胶束的细胞荧光成像研究 |
| 4.3.7 DPH胶束的体外ROS产生的检测 |
| 4.3.8 DPH胶束的体外GSH消耗的检测 |
| 4.3.9 DPH胶束的细胞毒性实验 |
| 4.3.10 DPH胶束的细胞共定位实验 |
| 4.3.11 DPH胶束的细胞摄取实验 |
| 4.3.12 DPH胶束的线粒体凋亡实验 |
| 4.3.13 动物和肿瘤模型 |
| 4.3.14 DPH胶束的体内NIR成像实验 |
| 4.3.15 DPH胶束的体内MRI成像实验 |
| 4.3.16 DPH胶束的渗透性实验 |
| 4.3.17 DPH胶束的溶血性实验 |
| 4.3.18 DPH胶束的抗肿瘤和组织学实验 |
| 4.3.19 DPH胶束的生物安全性实验 |
| 4.3.20 数据分析 |
| 4.4 结果与讨论 |
| 4.4.1 DPH纳米凝胶前药的物理化学性质表征 |
| 4.4.2 DPH胶束的基本表征 |
| 4.4.3 DPH胶束的药物释放动力学分析 |
| 4.4.4 DPH胶束的荧光成像分析 |
| 4.4.5 DPH胶束ROS产生的分析 |
| 4.4.6 DPH胶束GSH消耗的分析 |
| 4.4.7 DPH胶束诱导体外细胞毒性评估 |
| 4.4.8 DPH胶束的共定位分析 |
| 4.4.9 DPH胶束的细胞摄取分析 |
| 4.4.10 DPH胶束的线粒体凋亡分析 |
| 4.4.11 DPH胶束的体内NIR成像分析 |
| 4.4.12 DPH胶束的体内MRI成像分析 |
| 4.4.13 DPH胶束的渗透性分析 |
| 4.4.14 DPH胶束的体内治疗分析 |
| 4.4.15 DPH胶束的生物安全性评估 |
| 4.5 本章小结 |
| 第5章 总结与展望 |
| 5.1 总结 |
| 5.2 展望 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 硕士期间科研成果 |
（10）具有协同增效的双药同步传递智能纳米给药系统的研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 癌症的临床治疗现状及局限性 |
| 1.2 纳米药物用于癌症治疗 |
| 1.3 环境响应型纳米给药系统 |
| 1.3.1 内源性环境响应 |
| 1.3.2 外源性环境响应 |
| 1.3.3 双重或多重响应智能纳米给药系统及其联合治疗机制 |
| 1.4 基于纳米给药系统抗肿瘤药物的联合治疗策略 |
| 1.4.1 化疗药物与促凋亡药物的联合治疗 |
| 1.4.2 化疗药物与药物外排泵抑制剂的联合治疗 |
| 1.4.3 化疗药物与核酸类药物的联合治疗 |
| 1.4.4 不同机制化疗药物的联合治疗 |
| 1.5 基于双药同步传递联合治疗的纳米给药系统 |
| 1.5.1 基于脂质体的联合治疗纳米给药系统 |
| 1.5.2 基于聚合物胶束的联合治疗纳米给药系统 |
| 1.5.3 基于树状大分子的联合治疗纳米给药系统 |
| 1.5.4 基于油纳米乳液的联合治疗纳米给药系统 |
| 1.5.5 基于介孔二氧化硅的联合治疗纳米给药系统 |
| 1.5.6 基于磁性纳米粒子的联合治疗纳米给药系统 |
| 1.5.7 基于其他纳米粒子的联合治疗纳米给药系统 |
| 1.6 纳米药物的电荷反转用于增强细胞摄取及提高疗效 |
| 1.7 本课题的选题意义、研究内容及创新点 |
| 第二章 基于电荷反转载阿霉素双重pH响应的聚合物胶束的抗肿瘤性能研究 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 实验仪器与材料 |
| 2.2.1 实验仪器 |
| 2.2.2 实验材料 |
| 2.3 实验方法 |
| 2.3.1 小分子单体及小分子前药的合成 |
| 2.3.2 RAFT聚合制备嵌段共聚物及高分子前药 |
| 2.3.3 聚合物胶束的物化性质研究 |
| 2.3.4 聚合物胶束的Zeta电位 |
| 2.3.5 聚合物胶束的体外药物释放 |
| 2.3.6 聚合物胶束的体外生化评价 |
| 2.3.7 数据分析方法 |
| 2.4 结果与讨论 |
| 2.4.1 小分子前药和高分子前药的合成及其结构表征 |
| 2.4.2 聚合物胶束的物化特性及其形貌研究 |
| 2.4.3 聚合物胶束体外释药研究 |
| 2.4.4 聚合物胶束的电荷反转性能 |
| 2.4.5 聚合物胶束体外生化评价 |
| 2.5 本章小结 |
| 第三章 具有协同增效的阿霉素/6-巯基嘌呤双药同步传递智能纳米给药系统的构建与评价 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 实验仪器与材料 |
| 3.2.1 实验仪器 |
| 3.2.2 实验材料 |
| 3.3 实验方法 |
| 3.3.1 小分子单体及小分子前药的合成 |
| 3.3.2 RAFT聚合制备嵌段共聚物载体及高分子前药 |
| 3.3.3 聚合物胶束的物化性质研究 |
| 3.3.4 聚合物胶束的Zeta电位 |
| 3.3.5 聚合物胶束的体外释药研究 |
| 3.3.6 聚合物胶束体外生化评价 |
| 3.4 结果与讨论 |
| 3.4.1 小分子前药和高分子前药的合成和结构表征 |
| 3.4.2 聚合物胶束的物化特性及其形貌研究 |
| 3.4.3 聚合物胶束的电荷反转研究 |
| 3.4.4 聚合物胶束的体外释药 |
| 3.4.5 聚合物胶束的体外生化评价 |
| 3.5 本章小结 |
| 第四章 具有协同增效的紫杉醇/顺铂双药同步传递智能纳米给药系统的构建与评价 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 实验仪器与材料 |
| 4.2.1 实验仪器 |
| 4.2.2 实验材料 |
| 4.3 实验方法 |
| 4.3.1 小分子单体及小分子前药的合成 |
| 4.3.2 RAFT聚合制备嵌段共聚物载体及高分子前药 |
| 4.3.3 聚合物胶束的物化性质研究 |
| 4.3.4 聚合物胶束的Zeta电位 |
| 4.3.5 聚合物胶束的体外药物释放 |
| 4.3.6 聚合物胶束的体外生化评价 |
| 4.3.7 数据分析方法 |
| 4.4 结果与讨论 |
| 4.4.1 小分子前药和高分子前药的合成及其结构表征 |
| 4.4.2 聚合物胶束的物化特性及其形貌研究 |
| 4.4.3 聚合物胶束的电荷反转性能 |
| 4.4.4 聚合物胶束的体外释药研究 |
| 4.4.5 聚合物胶束的体外生化评价 |
| 4.5 本章小结 |
| 第五章 具有协同增效的阿霉素/紫杉醇双药同步传递智能纳米给药系统的构建与评价 |
| 5.1 引言 |
| 5.2 实验材料和仪器 |
| 5.2.1 实验仪器 |
| 5.2.2 实验材料 |
| 5.3 实验方法 |
| 5.3.1 小分子前药DOX-imine-COOH的合成 |
| 5.3.2 高分子前药DA-PAIPO@DOX/PTX的合成 |
| 5.3.3 聚合物胶束的物化性质 |
| 5.3.4 聚合物胶束的Zeta电位 |
| 5.3.5 聚合物胶束的体外释药 |
| 5.3.6 聚合物胶束的体外生化评价 |
| 5.4 结果与讨论 |
| 5.4.1 小分子前药DOX-imine-COOH的~1H-NMR表征 |
| 5.4.2 聚合物胶束的物化特性及其形貌研究 |
| 5.4.3 聚合物胶束的电荷反转 |
| 5.4.4 聚合物胶束的体外释药 |
| 5.4.5 聚合物胶束的体外生化评价 |
| 5.5 本章小结 |
| 第六章 具有协同增效的阿霉素/顺铂双药同步传递智能纳米给药系统的构建与评价 |
| 6.1 引言 |
| 6.2 实验仪器与材料 |
| 6.2.1 实验仪器 |
| 6.2.2 实验材料 |
| 6.3 实验方法 |
| 6.3.1 高分子前药DA-PAIPO@DOX/Pt的合成 |
| 6.3.2 聚合物胶束的制备 |
| 6.3.3 聚合物胶束的Zeta电位 |
| 6.3.4 聚合物胶束的体外释药研究 |
| 6.3.5 聚合物胶束的体外生化评价 |
| 6.4 结果与讨论 |
| 6.4.1 聚合物胶束的制备及其物化性质 |
| 6.4.2 聚合物胶束的电荷反转 |
| 6.4.3 聚合物胶束的体外释药 |
| 6.4.4 聚合物胶束的体外生化评价 |
| 6.5 本章小结 |
| 第七章 全文主要结论、不足与展望 |
| 7.1 全文主要结论 |
| 7.2 不足 |
| 7.3 展望 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 在读期间发表的学术论文与研究成果 |
| 附录 A |
四、前药和生物利用度控制（论文参考文献）
- [1]中药抗肿瘤活性成分纳米递送系统的研究进展[J]. 裴泽荣,李凤云,龚珈■,邹林恩,丁丽琴,邱峰. 中草药, 2021
- [2]眼表局部给药的屏障及克服屏障的方法研究进展[J]. 彭后平,孙丽萍,李晓林,操锋. 药学进展, 2021(11)
- [3]针对肿瘤微环境氧化还原异质性构筑刺激响应超分子纳米前药诊疗体系[D]. 黄泽健. 青岛科技大学, 2021(01)
- [4]阿苯达唑—胆酸衍生物的设计及其增溶效果研究[D]. 高瑞雪. 青海大学, 2021(01)
- [5]具有促成骨及抗肿瘤多功能型仿生羟基磷灰石负载姜黄素纳米前药复合材料的研究[D]. 徐东. 华南理工大学, 2020
- [6]抗缺血性脑卒中川芎嗪衍生物A11前药的设计、合成与成药性评价及新型选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂先导化合物的发现[D]. 荆兰兰. 山东大学, 2020(02)
- [7]以生物正交反应或谷胱甘肽为触发源的前药的设计、合成及应用[D]. 谢鑫. 华南理工大学, 2020(01)
- [8]用于宫颈癌治疗的超分子组装载药体系的构建及其性能研究[D]. 钱秋慧. 上海交通大学, 2020
- [9]生物响应性聚合物纳米载体的构建及其在药物递送与抗肿瘤中的应用[D]. 张天. 西南大学, 2020
- [10]具有协同增效的双药同步传递智能纳米给药系统的研究[D]. 廖健洪. 武汉理工大学, 2019(01)